Die Modulation des Ubiquitin-Proteasom-Systems als Immunevasionsmechanismus des malignen Melanoms
Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
Die effiziente Präsentation von Tumorepitopen stellt einen kritischen Faktor zur Eliminierung von Tumorzellen durch die CD8+ cytotoxische T-Lymphozyten (CTL) vermittelte Immunantwort dar. Eine wichtige Rolle spielt in diesem Zusammenhang die effiziente Generierung von Tumorepitopen durch das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS). Veränderungen von Komponenten des UPS, die an der Degradation und Prozessierung von Antigenen beteiligt sind, können daher zur Immunevasion von Tumorzellen gegenüber CTL führen. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei unterschiedliche UPS-assoziierte Immunevasionsmechanismen des malignen Melanoms identifiziert, die auf einer ineffizienten Präsentation des immundominanten Tumorepitops Melan-A26-35 basieren. Ein Mechanismus beruht auf den unterschiedlichen katalytischen Eigenschaften von Proteasomsubtypen, deren Expression durch INFgamma induziert wird. Proteasomen, die einerseits die Immunountereinheiten beta1i und/oder beta2i beinhalten, oder anderseits mit dem Proteasomaktivator 28 (PA28) assoziiert sind, führen zu einer drastisch reduzierten Generierung des Tumorepitops Melan-A26-35. In beiden Fällen ist dies auf eine ineffiziente Prozessierung des N-Terminus des Epitops zurückzuführen. Der andere Immunevasionsmechanismus steht im Zusammenhang mit der ER-assoziierten Degradation (ERAD), die den retrograden Transport von Proteinen aus dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) ins Cytosol zur proteasomalen Degradation beinhaltet. Durch Immunselektion mittels Melan-A26-35-spezifischen CTL wurden cytolyseresistente Melanomzellen identifiziert, deren Resistenz auf eine defiziente ER-assoziierte Degradation zurückzuführen ist. Dieser Defekt beruht auf einer verminderten Expression von ERAD-Komponenten, deren Reduktion die Verfügbarkeit des Antigens Melan-A zur proteasomalen Degradation und Generierung des immundominanten Epitops Melan-A26-35 wesentlich limitiert. Efficient presentation of tumor epitopes by MHC class I molecules on the cell surface is a prerequisite for the elimination of tumor cells by cytotoxic CD8+ T lymphocytes. The generation of these epitopes requires the degradation and processing of proteins by the ubiquitin proteasome system (UPS). Therefore alterations of UPS components can lead to tumor escape from immune recognition as a result of decreased epitope generation. In the present thesis two different UPS connected immune escape mechanisms of melanoma cells were identified. Both are based on an impaired generation of the immunodominant epitope Melan-A26-35 derived from Melan-A/MART-1 tumor antigen. One mechanism is mediated by the expression of different INFgamma-inducible proteasome immunosubunits leading to the formation of intermediate proteasome subtypes, which differ in their cleavage site preferences. Purified proteasomes harboring the immunosubunits beta1i and/or beta2i show a dramatic decrease in the generation of the Melan-A26-35 epitope. In addition, the INFgamma induced association of proteasomes with the proteaosome activator 28 (PA28) results in a reduced epitope generation. Both mechanisms are induced by an inefficient processing of the epitope’s N-terminus. The second immune escape mechanism is caused by defects of the ER-associated degradation pathway (ERAD). ERAD mediates the transport of ER-proteins back to the cytosolic compartment for proteasomal degradation. Via immunselection of tumor cells with Melan-A26-35 specific CTL, cytolysis resistant cells were identified. Resistance to CTL mediated lysis was shown to be connected to a decreased expression of ERAD components. This defect of the ERAD pathway limits the availability of the Melan-A protein and as consequence the generation of the immunodominant Melan-A26-35 epitope by proteasomes.
Files in this item
Related Items
Show related Items with similar Title, Author, Creator or Subject.
-
2013-06-03DissertationFunktionelle Analyse von Proteasom-Subtypen aus Leber von Ratten verschiedener Altersstufen Gohlke, Sabrina20S Proteasomen der Leber gehören ausschließlich zur Population der Intermediär-Proteasomen. Chromatographisch sind drei proteasomale Subpopulationen aufgrund unterschiedlicher Oberflächenhydrophobizität trennbar. Diese ...
-
2009-02-16DissertationStrukturelle und funktionelle Anpassung des Ubiquitin-Proteasomsystems an IFN-gamma Rieger, MelanieDas Ubiquitin-Proteasom-System ist an der Degradation cytosolischer Proteine und der Generierung von Antigenen beteiligt, die über MHC Klasse I Moleküle CD8+ T Zellen präsentiert werden. Die Antigenprozessierung wird durch ...
-
2005-08-03DissertationDie proteasomale Homöostase Heink, SylviaDas Proteasom spielt eine zentrale Rolle beim Proteinabbau und der Antigen-Generierung für die adaptive Immunantwort. Vertebraten exprimieren zwei Typen des proteolytischen 20S-Kernkomplexes: das konstitutive c20S (mit den ...