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2009-08-13Dissertation DOI: 10.18452/15960
Die Modulation des Ubiquitin-Proteasom-Systems als Immunevasionsmechanismus des malignen Melanoms
dc.contributor.authorKeller, Martin
dc.date.accessioned2017-06-18T09:26:42Z
dc.date.available2017-06-18T09:26:42Z
dc.date.created2009-09-08
dc.date.issued2009-08-13none
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/16612
dc.description.abstractDie effiziente Präsentation von Tumorepitopen stellt einen kritischen Faktor zur Eliminierung von Tumorzellen durch die CD8+ cytotoxische T-Lymphozyten (CTL) vermittelte Immunantwort dar. Eine wichtige Rolle spielt in diesem Zusammenhang die effiziente Generierung von Tumorepitopen durch das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS). Veränderungen von Komponenten des UPS, die an der Degradation und Prozessierung von Antigenen beteiligt sind, können daher zur Immunevasion von Tumorzellen gegenüber CTL führen. In der vorliegenden Arbeit wurden zwei unterschiedliche UPS-assoziierte Immunevasionsmechanismen des malignen Melanoms identifiziert, die auf einer ineffizienten Präsentation des immundominanten Tumorepitops Melan-A26-35 basieren. Ein Mechanismus beruht auf den unterschiedlichen katalytischen Eigenschaften von Proteasomsubtypen, deren Expression durch INFgamma induziert wird. Proteasomen, die einerseits die Immunountereinheiten beta1i und/oder beta2i beinhalten, oder anderseits mit dem Proteasomaktivator 28 (PA28) assoziiert sind, führen zu einer drastisch reduzierten Generierung des Tumorepitops Melan-A26-35. In beiden Fällen ist dies auf eine ineffiziente Prozessierung des N-Terminus des Epitops zurückzuführen. Der andere Immunevasionsmechanismus steht im Zusammenhang mit der ER-assoziierten Degradation (ERAD), die den retrograden Transport von Proteinen aus dem Endoplasmatischen Retikulum (ER) ins Cytosol zur proteasomalen Degradation beinhaltet. Durch Immunselektion mittels Melan-A26-35-spezifischen CTL wurden cytolyseresistente Melanomzellen identifiziert, deren Resistenz auf eine defiziente ER-assoziierte Degradation zurückzuführen ist. Dieser Defekt beruht auf einer verminderten Expression von ERAD-Komponenten, deren Reduktion die Verfügbarkeit des Antigens Melan-A zur proteasomalen Degradation und Generierung des immundominanten Epitops Melan-A26-35 wesentlich limitiert.ger
dc.description.abstractEfficient presentation of tumor epitopes by MHC class I molecules on the cell surface is a prerequisite for the elimination of tumor cells by cytotoxic CD8+ T lymphocytes. The generation of these epitopes requires the degradation and processing of proteins by the ubiquitin proteasome system (UPS). Therefore alterations of UPS components can lead to tumor escape from immune recognition as a result of decreased epitope generation. In the present thesis two different UPS connected immune escape mechanisms of melanoma cells were identified. Both are based on an impaired generation of the immunodominant epitope Melan-A26-35 derived from Melan-A/MART-1 tumor antigen. One mechanism is mediated by the expression of different INFgamma-inducible proteasome immunosubunits leading to the formation of intermediate proteasome subtypes, which differ in their cleavage site preferences. Purified proteasomes harboring the immunosubunits beta1i and/or beta2i show a dramatic decrease in the generation of the Melan-A26-35 epitope. In addition, the INFgamma induced association of proteasomes with the proteaosome activator 28 (PA28) results in a reduced epitope generation. Both mechanisms are induced by an inefficient processing of the epitope’s N-terminus. The second immune escape mechanism is caused by defects of the ER-associated degradation pathway (ERAD). ERAD mediates the transport of ER-proteins back to the cytosolic compartment for proteasomal degradation. Via immunselection of tumor cells with Melan-A26-35 specific CTL, cytolysis resistant cells were identified. Resistance to CTL mediated lysis was shown to be connected to a decreased expression of ERAD components. This defect of the ERAD pathway limits the availability of the Melan-A protein and as consequence the generation of the immunodominant Melan-A26-35 epitope by proteasomes.eng
dc.language.isoger
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
dc.subjectAntigenpräsentationger
dc.subjectProteasomger
dc.subjectTumorger
dc.subjectERADger
dc.subjectImmunevasionger
dc.subjectUbiquitin-Proteasom-Systemger
dc.subjectMelanomger
dc.subjectEpitopger
dc.subjectCTLger
dc.subjectMelan-Ager
dc.subjectantigen presentationeng
dc.subjectproteasomeeng
dc.subjecttumoreng
dc.subjectERADeng
dc.subjectimmune escapeeng
dc.subjectmelanomaeng
dc.subjectepitopeeng
dc.subjectCTLeng
dc.subjectMelan-Aeng
dc.subjectubiquitin proteasome systemeng
dc.subject.ddc570 Biowissenschaften, Biologie
dc.titleDie Modulation des Ubiquitin-Proteasom-Systems als Immunevasionsmechanismus des malignen Melanoms
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100100115
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/15960
dc.identifier.alephidHU004565066
dc.date.accepted2009-07-20
dc.contributor.refereeKloetzel, Peter-Michael
dc.contributor.refereePaschen, Annette
dc.contributor.refereeLockau, Wolfgang
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkWD 5100
local.edoc.pages109
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I

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