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2009-08-27Dissertation DOI: 10.18452/15991
Charakterisierung von Interaktionen G-Protein-gekoppelter Rezeptoren in der hypothalamischen Appetitregulation
dc.contributor.authorRediger, Anne
dc.date.accessioned2017-06-18T09:33:08Z
dc.date.available2017-06-18T09:33:08Z
dc.date.created2009-11-06
dc.date.issued2009-08-27
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/16643
dc.description.abstractDie Regulation der Nahrungsaufnahme erfolgt zentral im Hypothalamus wo eine Vielzahl von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren exprimiert werden die an der Gewichtsregulation beteiligt sind. Periphere hormonelle Signale aktivieren ihre korrespondierenden Rezeptoren im Nucleus arcuatus (ARC) oder im Nucleus paraventricularis (PVN) und modifizieren dadurch sowohl das anorexigene System, z.B. über die Stimulation des Melanocortin-4-Rezeptors (MC4R) im PVN, als auch das orexigene System mit dem Neuropeptide Y (NPY) sowie dem Agouti-related Protein (AgRP). Im Zuge einer systematischen Interaktionsstudie wurden verschiedene GPCRs, die entweder mit dem MC3R oder dem MC4R auf dem gleichen Neuron koexprimiert werden und nachweißlich die Appetit- und Gewichtregulation beeinflussen, untersucht. Basierend auf den Ergebnissen von Sandwich-ELISA und FRET- (Fluoreszenz-Energie-Transfer)Studien konnte eine Interaktion des MC3R mit dem Growth hormone secretagogues Rezeptor (GHSR) bestimmt werden, die beide auf den NPY/AgRP-Neuronen des ARC lokalisiert sind. Der MC3R gehört zu den Gαs bindenden Rezeptoren wohingegen GHSR über den Gαq vermittelten Signaltransduktionsweg signalisiert. Es konnte eine Erhöhung der induzierten cAMP-Spiegel infolge der Stimulation des MC3R sowohl mit α-, als auch β- und γ-MSH für die Koexpression von MC3R mit GHSR im Vergleich zum MC3R Homodimer ermittelt werden. Die Charakterisierung des neuen Signalisierungsverhaltens des Heterodimers unter der Verwendung verschiedener Inhibitoren zeigte eine Aktivierung von Gαi in Gegenwart der endogenen Agonisten beider Rezeptoren. Die Beobachtung unterschiedlicher Regulationsmuster nach der Kostimulation des Heterodimers in Abhängigkeit von α- oder γ-MSH jeweils in Anwesenheit von Ghrelin verweist auf komplexe Interaktionsmechanismen zwischen dem Melanocortin- und dem Ghrelin-Rezeptor innerhalb der hypothalamischen Gewichtsregulation.ger
dc.description.abstractFood intake is centrally regulated in hypothalamic nuclei where many GPCRs are expressed which are known to be involved in weight regulation.Peripheral hormonal signals activate their corresponding receptors in the arcuate nucleus (ARC) or paraventricular nucleus (PVN) and modulate the orexigenic (appetite-supressing) pathway mediated by stimulation of the melanocortin-4-receptor (MC4R) as well as the anorexigenic (appetite-stimulating) pathway including neuropeptide Y (NPY) and agouti-related protein (AgRP). In a systematic approach we investigated the interaction of a selective number of GPCRs which are co-expressed on the same neurons like MC3R or MC4R and know to play an essential role in hypothalamic weight regulation. Based on the results of a sandwich ELISA and fluorescence resonance energy transfer (FRET) approach we report the interaction of the MC3R and the growth hormone secretagogue receptor (GHSR) which are co-expressed on arcuate NPY/AgRP neurons. It is known that MC3R couple to the Gαs whereas GHSR couple to the Gαq signaling pathway. However, here the co-expression of MC3R and GHSR reveal a profoundly increase cAMP-accumulation after melanocortin (α-, β- and γ-MSH) challenge, that is higher compared to MC3R activation alone. In-depth characterization of the new signaling properties of the MC3R/GHSR heterodimer by different inhibitors revealed the activation of Gαi in the presents of both endogene agonists. The observation of different regulatory pattern after co-stimulation of the heterodimer depending on the endogenouse ligands (α- or γ-MSH) of MC3R reflect complex functional interaction mechanisms between melanocortin and ghrelin receptors within the hypothalamic signaling pathways of weight regulation.eng
dc.language.isoger
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
dc.rightsNamensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/
dc.subjectHypothalamusger
dc.subjectcAMPger
dc.subjectGPCRger
dc.subjectSignaltransduktionger
dc.subjectGewichtsregulationger
dc.subjectDimerisierungger
dc.subjectMC4Rger
dc.subjectMC3Rger
dc.subjectGHSRger
dc.subjectcAMPeng
dc.subjectGPCReng
dc.subjecthypothalamuseng
dc.subjectweight regulationeng
dc.subjectdimerizationeng
dc.subjectMC4Reng
dc.subjectMC3Reng
dc.subjectGHSReng
dc.subjectsignaling pathwayseng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleCharakterisierung von Interaktionen G-Protein-gekoppelter Rezeptoren in der hypothalamischen Appetitregulation
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100101715
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/15991
dc.identifier.alephidHU004645288
dc.date.accepted2008-12-16
dc.contributor.refereeBrockmann, Gudrun A.
dc.contributor.refereeBiebermann, Heike
dc.contributor.refereeSchomburg, Lutz
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkWX 3739
local.edoc.pages133
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I

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