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2009-09-08Dissertation DOI: 10.18452/15998
Molekulare Mechanismen kutaner humaner Papillomviren (HPV) während der Hautkarzinogenese
dc.contributor.authorWestphal, Kathi
dc.date.accessioned2017-06-18T09:34:39Z
dc.date.available2017-06-18T09:34:39Z
dc.date.created2009-11-11
dc.date.issued2009-09-08
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/16650
dc.description.abstractIn den letzen Jahren gab es durch epidemiologische und molekularbiologische Studien vermehrt Hinweise, dass kutane humane Papillomviren (HPV) ursächlich an der Entstehung nicht-melanozytärer Hauttumore (engl. NMSC) beteiligt sind. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Identifizierung molekularer Mechanismen der viralen Proteine E6 und E7 kutaner HPV-Typen. Die E6 oder E7 Gene der verschiedenen HPV-Typen 1, 4, 5, 8, 20, 38 und RTRX7 wurden untersucht. Natürliche Wirtszellen dieser Viren, humane primäre Keratinozyten (HPK) der Haut, wurden mit rekombinanten, für E6 oder E7 kodierenden Retroviren infiziert. Die Analysen erfolgten in Monolayer-Kultur (undifferenzierte Keratinozyten) oder in organotypischen Hautmodellen (Induktion der Keratinozytendifferenzierung). Die Expression von E6 oder E7 führte in Monolayer-HPK zu einer Verlängerung der Lebensspanne und zu einer deutlich erhöhten Verdoppelungsrate. Eine Telomeraseaktivierung, die charakteristisch für immortale Zellen ist, wurde nur in HPV 8 E6 positiven HPK nachgewiesen. In organotypischen Hautmodellen induzierte das E7 Protein von HPV 1, 4 und 38 starke Veränderungen in der Differenzierung sowie eine Zunahme der Proliferation. Weiterhin wurde eine Aufhebung der normalen Zellzykluskontrolle in suprabasalen HPV 5 E7 oder HPV 8 E7 beobachtet. Hinweise auf ein starkes invasives Potential von E7-infizierten HPK wurden für HPV 8 E7 bestätigt und für HPV 4 E7, HPV 38 E7 und RTRX7 E7 erweitert. Molekulare Mechanismen der viralen Gene E6 und E7 kutaner HPV unterscheiden sich von mukosalen Typen. Das Mehrstufenmodell der Karzinogenese beinhaltet eine Reihe fundamentaler Zelltransformationen, die für eine Tumorgenese nötig sind. In dieser Arbeit beschriebene Mechanismen der Modulation der Zelldifferenzierung und Zellproliferation durch die kutanen HPV-Typen 4, 5, 8 und 38 können unter Umständen zur Induktion und Progression früher Stadien von Plattenepithelkarzinomen (SCC) beitragen.ger
dc.description.abstractIn the last years epidemiologic and molecular biological studies accumulated increasing evidence that cutaneous human papillomaviruses are etiologically involved in the formation of non-melanoma skin cancer (NMSC). The presented work aims to identify the underlying molecular mechanisms of the viral proteins E6 and E7 of cutaneous HPV types. The E6 and E7 genes of the different HPV types 1, 4, 5, 8, 20, and RTRX7, which are in vivo associated with cutaneous benign or malignant lesions, were studied. Natural host cells of these viruses, human primary keratinocyts (HPK) of the skin, were infected with recombinant E6 and E7 encoding retroviruses. The following analyses were performed in monolayer culture (non-differentiated keratinocytes) or in organotypic skin culture (induction of keratinocyte differentiation). The expression of E6 and E7 elongated the life span of monolayer HPK and significantly increased the doubling rate. An activation of the telomerase, characteristic for immortalized cells, was only detected in HPV 8 E6 positive cells. In organotypic skin cultures E7 of HPV 1, 4 and 38 induced drastic changes in differentiation and proliferation. Additionally an impairment of the normal cell cycle control in suprabasale HPV 5 E7 and 8 E7 cultures was seen. Hints for a strong invasive potential of E7 infected HPK were proven for HPV 8 E7 and expanded to HPV 4 E7, HPV 38 E7 and RTRX E7. The viral E6 and E7 genes of cutaneous and mucosal HPV types exhibit different molecular mechanisms. The multistep model of carcinogenesis includes a series of fundamental cell transformations necessary for tumorigenesis. Mechanisms for the modulation of cell differentiation and proliferation by cutaneous HPV types 4, 5, 8 and 38 described in this work could potentially contribute to the induction and progression of early stages of squamous cell carcinoma.eng
dc.language.isoger
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
dc.rightsNamensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Weitergabe unter gleichen Bedingungen
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/de/
dc.subjectNicht-melanozytäre Hauttumore (NMSC)ger
dc.subjectKutane Humane Papillomviren (HPV)ger
dc.subjectHumane primäre Keratinozyten (HPK)ger
dc.subjectOrganotypisches Hautmodellger
dc.subjectnon melanoma skin cancer (NMSC)eng
dc.subjectcutaneous human papillomaviruses (HPV)eng
dc.subjecthuman primary keratinocytes (HPK)eng
dc.subjectorganotypic skin cultureeng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleMolekulare Mechanismen kutaner humaner Papillomviren (HPV) während der Hautkarzinogenese
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100101897
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100221527
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100221513
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/15998
dc.identifier.alephidHU004653995
dc.date.accepted2009-07-02
dc.contributor.refereeKrüger, Detlef H.
dc.contributor.refereeNindl, Ingo
dc.contributor.refereeRösl, Frank
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkXH 9150
local.edoc.pages96
local.edoc.type-nameDissertation
bua.departmentMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I

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