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2011-04-13Dissertation DOI: 10.18452/16313
New insights into S100A4-induced colon cancer metastasis
dc.contributor.authorSack, Ulrike
dc.date.accessioned2017-06-18T10:43:25Z
dc.date.available2017-06-18T10:43:25Z
dc.date.created2011-05-05
dc.date.issued2011-04-13
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/16965
dc.description.abstractS100A4 spielt eine zentrale Rolle für die Metastasierung des Dickdarmkrebses. Die Hemmung der S100A4 Expression stellt damit einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz dar. Die vorliegende Arbeit präsentiert Niklosamid und Calcimycin als neue Inhibitoren der S100A4 Transkription. In Kolonkarzinomzellen, die mit einem der beiden Inhibitoren behandelt wurden, wurde die S100A4 Expression konzentrations- und zeitabhängig unterdrückt. Des Weiteren war die Zellmigration und -invasion in Abhängigkeit von S100A4 in behandelten Zellen vermindert. Niklosamid und Calcimycin Behandlung verhinderten die Zellproliferation und die Koloniebildung von Kolonkarzinomzellen. Beide Inhibitoren hemmten den konstitutiv aktiven Wnt Pathway von Kolonkarzinomzellen. Calcimycin Behandlung verminderte die Expression von beta-catenin. Niklosamid hemmte die Bildung des beta-catenin/TCF Komplexes und unterband damit die Expression von Wnt Pathway Genen, wie z.B. S100A4. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein in vivo Tiermodell entwickelt, mit dem die S100A4-induzierte Metastasierung mit Hilfe von nicht-invasivem Biolumineszenz Imaging visualisiert werden konnte. In diesem Model konnte gezeigt werden, dass Niklosamid signifikant die S100A4 Expression im Tumor vermindert und damit die Metastasierung hemmt. Des Weiteren zeigt diese Arbeit, dass S100A4 die Expression des Wnt Pathway Antagonisten DKK-1 in Kolonkarzinomzellen hemmt. DKK-1 selbst konnte als endogener Inhibitor der S100A4 Expression identifiziert werden. Zusammenfassend beschreibt die vorliegende Arbeit einen neuen regulativen Mechanismus im Wnt Pathway, der die S100A4 Expression im Kolonkarzinom fördert. Diese Beobachtung verdeutlicht die Notwendigkeit für wirksame S100A4 Inhibitoren, wie Niklosamid und Calcimycin, die das Potenzial haben, in einer klinischen Anwendung die Metastasierung von Kolonkarzinompatienten mit erhöhter S100A4 Expression zu hemmen und damit deren Überlebenschance wesentlich zu verbessern.ger
dc.description.abstractS100A4 promotes metastasis in colon cancer patients thereby reducing their five-year survival chances to less than 10%. Consequently, inhibition of S100A4 expression is a promising strategy for anti-metastatic treatment of colon cancer patients. The present study characterizes the small molecules niclosamide and calcimycin as transcriptional inhibitors of S100A4 which reduced S100A4 expression concentration- and time-dependently. Niclosamide and calcimycin treatment restricted cell migration, invasion and wound healing capabilities in a S100A4-specific manner, and inhibited cell proliferation and colony formation of colon cancer cells. Both small molecule inhibitors interfere with the constitutively active Wnt pathway. Targeting β-catenin expression by calcimycin or interfering with the β-catenin/TCF transcription activating complex by niclosamide resulted in reduced Wnt target gene transcription, among them S100A4. The study further presents a human colon cancer xenograft mouse model for monitoring S100A4-induced metastasis formation via non-invasive bioluminescence imaging. Treatment of xenograft mice with niclosamide resulted in a significant reduction of the S100A4 mRNA level in the tumor accompanied by inhibition of metastasis formation. Moreover, this study presents evidence that S100A4 is an inhibitor of DKK-1 expression. In colon cancer cells DKK-1 and S100A4 expression was negatively correlated. Ectopic S100A4 overexpression inhibited DKK-1 expression. Targeting S100A4 via shRNA recovered the repressed DKK-1 expression and vice versa. In summary, the study describes a novel positive feedback loop in the Wnt pathway regulation formed by S100A4 repressing its antagonist DKK-1. This novel mechanism further strengthens the need for S100A4 inhibitors such as niclosamide or calcimycin. Consequently, such small molecules provide immense potential for the treatment of colon cancer patients who are at high risk for S100A4-induced colon cancer metastasis.eng
dc.language.isoeng
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
dc.rightsNamensnennung - Keine Bearbeitung
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nd/3.0/de/
dc.subjectKrebsger
dc.subjectMetastasierungger
dc.subjectDickdarmger
dc.subjectWnt pathwayger
dc.subjectβ-cateninger
dc.subjectS100A4ger
dc.subjectDKK-1ger
dc.subjectSmall Moleculeger
dc.subjectInhibitorger
dc.subjectNiklosamidger
dc.subjectCalcimycinger
dc.subjectcancereng
dc.subjectmetastasiseng
dc.subjectEMTeng
dc.subjectcoloneng
dc.subjectWnt pathwayeng
dc.subjectβ-catenineng
dc.subjectS100A4eng
dc.subjectDKK-1eng
dc.subjectsmall moleculeeng
dc.subjectinhibitoreng
dc.subjectniclosamideeng
dc.subjectcalcimycineng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleNew insights into S100A4-induced colon cancer metastasis
dc.typedoctoralThesis
dc.subtitlethe role of exo- and endogenous inhibitors
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100186303
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/16313
dc.identifier.alephidBV037381312
dc.date.accepted2011-03-30
dc.contributor.refereeLeutz, Achim
dc.contributor.refereeSelbach, Matthias
dc.contributor.refereeStein, Ulrike
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkYC 5389
local.edoc.pages118
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I

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