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2012-01-24Dissertation DOI: 10.18452/16456
DNA methylation of the POMC gene
dc.contributor.authorMischke, Mona
dc.date.accessioned2017-06-18T11:14:17Z
dc.date.available2017-06-18T11:14:17Z
dc.date.created2012-02-06
dc.date.issued2012-01-24
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/17108
dc.description.abstractAdipositas ist eine polymorphe chronische Erkrankung mit epidemischer Prävalenz. Im katabolen Leptin-Melanocortin-Signalweg ist das Proopiomelanocortin Gen (POMC) ein zentrales Element, das bei Dysfunktion massive Adipositas bewirken kann. Auch eine kürzlich identifizierte intragenische Methylierungsvariante des POMC wurde mit Adipositas assoziiert und deutet somit auf eine mögliche epigenetische Modulation des Gewichtsphänotyps hin. Zur Aufklärung der Relevanz, Stabilität und Entwicklung dieser epigenetischen Modifikation wurden die Funktionalität, Ontogenese und Phylogenese der POMC DNA-Methylierung untersucht. In vitro Analysen zeigten DNA-Methylierungsabhängige Promoteraktivität beider CpG-Inseln (CGIs) des POMC. Diese hier erstmals beschriebene Transkriptionsaktivität der intragenischen CGI weist auf einen alternativen Promoter des POMC hin. Hinsichtlich der Ontogenese konnten in Mensch und Maus postnatal stabile DNA-Methylierungsmuster mit interindividueller Konservierung für beide CGIs des POMC identifiziert werden. Zusätzlich erwiesen sich Gewebeunabhängigkeit der DNA-Methylierungsmuster und ihre pränatale Ausbildung zwischen dem Blastocystenstadium und der frühen Organogenese in der Maus. Die POMC DNA-Methylierungsmuster upstream des Exon3 unterscheiden sich in Mensch und Maus. Der mögliche Einfluss von primatenspezifischen Alu-Elementen im Intron2 des POMC hierauf wurde in verschiedenen Primatenfamilien analysiert. Die Ergebnisse zeigen eine bedingte Assoziation der Alu-Elemente mit der DNA-Methylierung in der entsprechenden Region, lassen jedoch auch weitere Einflussfaktoren vermuten. Insgesamt zeigt diese Arbeit, dass die POMC DNA-Methylierung artspezifisch konserviert ist und in der frühen Embryogenese, vermutlich Alu-abhängig, ausgebildet wird. Dabei könnten stochastische Variationen der DNA-Methylierung die POMC-Aktivität beeinflussen und somit das Risiko für Adipositas erhöhen.ger
dc.description.abstractObesity is a polymorphic chronic disease with epidemic prevalence. Within the catabolic leptin-melanocortin signaling pathway pre-proopiomelanocortin (POMC) is a pivotal element. Dysfunction of POMC, e.g. due to mutations, can cause severe obesity. Moreover, a recently identified intragenic methylation variant of POMC was found to be associated with obesity. Therefore, this indicates potential epigenetic modulation of the weight phenotype. To gain further insight into the relevance, stability, and origin of this epigenetic modification, the functionality, ontogenesis, and phylogenesis of the POMC DNA methylation patterns were analyzed. In vitro analyses revealed DNA methylation-dependent promoter activity of both CpG islands (CGIs) of POMC. Thereby, the intragenic CGI was identified as a potential alternative promoter of POMC, which has not been described before. Regarding the ontogenesis, postnatally stable POMC DNA methylation patterns with interindividual conservation were detected for both CGIs in humans and mice. In addition, it was observed that the POMC DNA methylation patterns are non-tissue-specific, stable upon long time administration of a high fat diet, and develop prenatally between the blastocystal stage and the early organogenesis. The POMC DNA methylation pattern upstream of exon3 differs in humans and mice. A possible influence of primate-specific Alu elements within the intron2 region of POMC was analyzed in various primate families. Results evince a partial association of the Alu elements with the DNA methylation pattern in this particular region, but also suggest an influence of additional factors. Overall, this work demonstrates that DNA methylation of the POMC locus is species-specific highly conserved, and that it is established during early embryogenesis, possibly Alu-triggered. In the course of this, stochastic variances of the POMC DNA methylation might influence the POMC activity and consequently alter the risk to develop obesity.eng
dc.language.isoeng
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
dc.rightsNamensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/
dc.subjectAdipositasger
dc.subjectEpigenetikger
dc.subjectProopiomelanocortin (POMC)ger
dc.subjectDNA Methylierungger
dc.subjectAlu-Elementeger
dc.subjectalternativer Promoterger
dc.subjectPan troglodytesger
dc.subjectGorilla gorillager
dc.subjectPongo pygmaeusger
dc.subjectPapio hamadryasger
dc.subjectMacaca mulattager
dc.subjectCallithrix jacchusger
dc.subjectGalago senegalensisger
dc.subjectEulemur macacoger
dc.subjectobesityeng
dc.subjectCallithrix jacchuseng
dc.subjectepigeneticseng
dc.subjectpre-proopiomelanocortin (POMC)eng
dc.subjectDNA methylationeng
dc.subjectAlu elementseng
dc.subjectalternative promotereng
dc.subjectPan troglodyteseng
dc.subjectGorilla gorillaeng
dc.subjectPongo pygmaeuseng
dc.subjectPapio hamadryaseng
dc.subjectMacaca mulattaeng
dc.subjectGalago senegalensiseng
dc.subjectEulemur macacoeng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleDNA methylation of the POMC gene
dc.typedoctoralThesis
dc.subtitleontogenetic, phylogenetic, and functional aspects
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100199207
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/16456
dc.identifier.alephidBV039855376
dc.date.accepted2011-12-16
dc.contributor.refereeBrockmann, Gudrun
dc.contributor.refereeKrude, Heiko
dc.contributor.refereeKloas, Werner
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkYC 8100
local.edoc.pages114
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I

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