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2011-06-21Dissertation DOI: 10.18452/16546
Unterschiedliche Autoregulation am PU.1 Lokus in B -Zellen und myeloischen Zellen
dc.contributor.authorLeddin, Mathias
dc.date.accessioned2017-06-18T11:34:52Z
dc.date.available2017-06-18T11:34:52Z
dc.date.created2012-08-07
dc.date.issued2011-06-21
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/17198
dc.description.abstractAls Schlüsselfaktor des hämatopoietischen Systems spielt PU.1 eine ent-scheidende Rolle in der Entwicklung der meisten hämatopoietischen Li-nien. Das PU.1 Expressionslevel bestimmt das Differenzierungspotential hämatopoietischer Stammzellen und Vorläufer. In den unterschiedlichen Zelltypen werden verschiedene Expressionsstärken etabliert. Wie diese zelltypischen Expressionslevel vonPU.1 generiert werden, ist bisher weit-gehend unbekannt. In der vorliegenden Doktorarbeit wurde mit Hilfe eines transgenen Maus-modells die cis-regulatorische Einheit von PU.1 definiert, um mit nachfol-genden molekularbiologischen und genomweiten Ansätzen Mechanismen der zellspezifischen Regulation von PU.1 zu aufzuzeigen. Die Definition der cis-regulatorischen Einheit von PU.1 erfolgte mit Hilfe eines transgenen Mausmodells, welches ein humanes PU.1 BAC Kons-trukt trägt. Es konnte gezeigt werden, dass humanes und murines PU.1 substituierbar sind und den gleichen Regulationsmechanismen unterlie-gen. Mit Hilfe genomweite DNaseI hypersensitivity Analysen, Methylie-rungs- und Bindungsstudien konnte ein neuer Regulationsmechanismus beschrieben werden, der eine spezifische kombinatorische Interaktion verschiedener cis-regulatorischer Elemente erfordert. Durch Reportergenassays in verschiedenen Zelltypen war es möglich, einen myeloischen Enhancer zu identifizieren. Es konnte gezeigt werden, dass PU.1 mit zelltyp-spezifischen Transkriptionsfaktoren interagiert, um unterschiedliche Bindungsmuster an seinen regulatorischen Elementen zu etablieren. Dadurch kommt es zu den spezifischen Expressionstärken von PU.1ger
dc.description.abstractThe transcription factor PU.1 occupies a central role in controlling myeloid and early B cell development and its correct lineage-specific expression is critical for the differentiation choice of hematopoietic progenitors. However, little is known of how this tissue-specific pattern is established. We previously identified an upstream regulatory cis-element (URE) whose targeted deletion in mice decreases PU.1 expression and causes leukemia. We show here that the URE alone is insufficient to confer physiological PU.1 expression, but requires the cooperation with other, previously unidentified elements. Using a combination of transgenic studies, global chromatin assays and detailed molecular analyses we present evidence that PU.1 is regulated by a novel mechanism involving cross-talk between different cis-elements together with lineage-restricted autoregulation. In this model, PU.1 regulates its expression in B cells and macrophages by differentially associating with cell-type specific transcription factors at one of its cis-regulatory elements to establish differential activity patterns at other elements.eng
dc.language.isoger
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
dc.rightsNamensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/
dc.subjectGenregulationger
dc.subjectPU.1ger
dc.subjecthämatopoietisches Systemger
dc.subjectBACger
dc.subjectgene regulationeng
dc.subjectPU.1eng
dc.subjecthematopoietic systemeng
dc.subjectBACeng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleUnterschiedliche Autoregulation am PU.1 Lokus in B -Zellen und myeloischen Zellen
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100203413
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/16546
dc.identifier.alephidBV040353317
dc.date.accepted2011-10-27
dc.contributor.refereeLeutz, Achim
dc.contributor.refereeSommer, Thomas
dc.contributor.refereeScheidereit, Claus
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkWG 1940
local.edoc.pages108
local.edoc.type-nameDissertation
bua.departmentMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I

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