Mining protein-protein interaction networks for the analysis of disease

Abstract

Die meisten zellulären Prozesse werden durch Interaktionen zwischen Proteinen reguliert, weswegen die Charakterisierung dieser Interaktionen zu den wichtigsten Zielen der Proteomik gehört. Allerdings sind experimentelle Verfahren zur Detektion von Proteininteraktionen mit hohen Fehlerraten assoziiert und die Bedingungen unter denen die Interaktionen gemessen werden sind zu einem gewissen Grad artifiziell. Wir implementieren eine Anwendung, die menschliche Proteininteraktionsdaten aus von Experten gepflegten Datenbanken integriert. Um die hohen Fehlerraten von experimentell detektierten Proteininteraktionen zu adressieren, entwickeln wir eine Funktion, die sowohl computergestützt als auch von Experten dahingehend optimiert wird, Menge und Qualität der Evidenz einer Proteininteraktion zu bewerten. Um das Problem der fehlenden Kontextinformationen zu beheben, entwickeln wir eine Methode, die Interaktionsannotationen von verschiedenen Attributen der interagierenden Proteine ableitet. Wir benutzen die kontextspezifischen Netzwerke, um Proteininteraktionen zu identifizieren, die vermutlich eine Rolle in Krankheiten spielen. Schliesslich verwenden wir das integrierte humane Netzwerk interagierender Proteine für die Untersuchung der Wildtyp-Funktion von Polyglutaminketten. Expansionen dieser Ketten wurden mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen (wie zum Beispiel Chorea Huntington) assoziiert. Allerdings sind Polyglutaminketten normaler Bestandteil vieler menschlicher Proteine, was suggeriert, dass diese Ketten eine wichtige zelluläre Funktion haben. Um Hinweise auf eine solche Funktion in biologischen Systemen zu sammeln, untersuchen wir die Charakteristika von Proteinen mit Polyglutaminketten in Interaktionsnetzwerken und Eigenschaften der Ketten auf Nukleotid-, Protein- und Organismen-Ebene. Zusammengenommen legen unsere Beobachtungen nahe, dass Polyglutaminketten Interaktionen zwischen Proteinen stabilisieren.

Protein-protein interactions (PPIs) regulate many cellular functions. Therefore, characterizing the entire human interactome is a key effort in current proteomics research. However, the experimental reliability of the techniques used to detect PPIs can have widely different quality with some methods being associated with high error rates. Another problem of PPI detection methods is that many interactions are measured under artificial conditions. We implement a resource that integrates human PPI data from the major expert-curated PPI databases. To address the high uncertainty associated with experimentally detected PPIs, we develop a scoring scheme that has been optimized both computationally and by human experts to reflect the amount and quality of evidence for a given PPI. To deal with the problem of missing context, we develop a method that assigns information to PPIs inferred from various attributes of the interacting proteins. We use these context-specific networks to identify PPIs that likely play a role in disease. Finally, we use the integrated human PPI network for the study of the wild type function of polyglutamine (polyQ) stretches. Expansions of these stretches have been observed in the proteins of a large number of patients with different neurodegenerative diseases such as Huntington''s. However, polyQ tracts are a normal feature of many human proteins, suggesting that they have an important cellular function. To clarify the potential function of polyQ repeats in biological systems, we study the characteristics of polyQ-containing proteins in the human PPI network. We complement the network analysis studying the repeats at nucleotide, protein and organism level. Together, our observations suggest that polyQ tracts in proteins stabilize protein interactions.