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2013-09-23Dissertation DOI: 10.18452/16826
Rolle des NF-kappaB Signalweges in zellulärer Seneszenz und Therapie-Effektivität
dc.contributor.authorJing, Hua
dc.date.accessioned2017-06-18T12:38:12Z
dc.date.available2017-06-18T12:38:12Z
dc.date.created2013-10-09
dc.date.issued2013-09-23
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/17478
dc.description.abstractZelluläre Seneszenz beschreibt einen terminalen Zellzyklus-Arrest. Nach zellulärem Stress u. a. durch aktivierte Onkogene oder DNA-schädigende Chemotherapie wird Seneszenz induziert und kann so zur Tumorsuppression bzw. zum Behandlungserfolg beitragen. Vor kurzem wurde gezeigt, dass der Transkriptionsfaktor NF-kappaB – welcher bisher vor allem durch seine onkogenen Funktionen mit Krebs in Verbindung gebracht wurde - bei der Seneszenz-assoziierten Zytokinausschüttung mitwirkt und den seneszenzten Phänotyp möglicherweise sogar verstärkt, wodurch NF-kappaB potentiell eine tumorsuppressive Rolle zukäme. Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung des NF-kappaB-Signalweges in Seneszenz und Therapie. In der vorliegenden Arbeit zeige ich die deutliche Aktivierung von NF-kappaB nach Therapie-induzierter Seneszenz (therapy-induced senescence, TIS) und erhöhte Expression NF-kappaB-regulierter Zytokine. TIS ist vor allem in vivo mit starker Aktivität des NF-kappaB-Signalweges assoziiert und von selbiger abhängig. Primäre Eµ-myc-transgene Mauslymphome wurden nach ihrer endogenen NF-kappaB-Aktivität klassifiziert bzw. mit inhibierenden und aktivierenden NF-kappaB-Konstrukten modifiziert, welche auch in diffusen großzelligen B-Zell Lymphomen (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) als natürlich vorkommende Mutationen gefunden wurden. Über einen neuartigen „Cross-Species“-Vergleich wurden Bcl2-hochexprimierende Keimzentrums-B-Zell-DLBCL (germinal center B-cell type, GCB) als klinisch relevante Gruppe identifiziert, welche nach NF-kappaB-Hyperaktivierung signifikant besser auf Therapie ansprach. Diese Ergebnisse zeigen eine kontextspezifische, d. h. von „onkogenen Netzwerken“ abhängige Rolle des NF-kappaB Signalweges unter Chemotherapie. Diese Information könnte für künftige klinische Studien bedeutsam sein, da sie Bedingungen aufzeigt, unter denen NF-kappaB als Vermittler einer erwünschten Therapie-induzierten Seneszenzantwort eher nicht inhibiert werden sollte.ger
dc.description.abstractCellular senescence is a terminal cell-cycle arrest program that is executed in response to cellular stresses, such as activated oncogenes or DNA-damaging anti-cancer chemotherapy, where it serves as a tumor-suppressive mechanism or contributes to treatment outcome, respectively. Recently, transcription factor NF-kappaB which has long been linked to cancer development primarily through its oncogenic functions, has been postulated to participate in a senescence-associated and possibly senescence-reinforcing cytokine response, thereby suggesting a tumor-restraining role for NF-kappaB. The aim of my PhD project was to understand the role of the NF-kappaB pathway in senescence and cancer treatment outcome. In this thesis, I show markedly elevated NF-kappaB activity upon therapy-induced senescence (TIS), associated with strong upregulation of NF-kappaB-controlled cytokines. TIS is associated with and depends on hyper-activated NF-kappaB signaling. By characterization and genetic engineering of primary mouse lymphomas according to distinct NF-kappaB-related oncogenic networks reminiscent of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) subtypes, Bcl2-overexpressing germinal center B-cell-like (GCB) DLBCL were identified as a clinically relevant subgroup with significantly superior outcome when NF-kappaB is hyperactive. These results demonstrate the context-dependent role of NF-kappaB signaling in cancer therapy and unveil oncogenic scenarios in which NF-kappaB hyperactivity unexpectedly accounts for superior long-term outcome to therapy. This finding has significant ramifications for future clinical trials that aim at inhibiting NF-kappaB activity based on the assumption of its detrimental impact on treatment outcome.eng
dc.language.isoeng
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
dc.rightsNamensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/
dc.subjectNF-kappaBger
dc.subjectLymphomeger
dc.subjectSeneszenzger
dc.subjectKrebstherapieger
dc.subjectMausmodelleger
dc.subjectDLBCLger
dc.subjectNF-kappaBeng
dc.subjectlymphomaeng
dc.subjectsenescenceeng
dc.subjectcancer therapyeng
dc.subjectmouse modelseng
dc.subjectDLBCLeng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleRolle des NF-kappaB Signalweges in zellulärer Seneszenz und Therapie-Effektivität
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100212890
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/16826
dc.identifier.alephidBV041348585
dc.date.accepted2013-05-08
dc.contributor.refereeLeutz, Achim
dc.contributor.refereeSchmitt, Clemens A.
dc.contributor.refereeScheidereit, Claus
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkXH 3289
local.edoc.pages137
local.edoc.type-nameDissertation
bua.departmentMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I

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