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2013-12-16Dissertation DOI: 10.18452/16863
Epigenetic PU.1 silencing in myeloid leukemia by mimicrying a T cell specific chromatin loop
dc.contributor.authorPerrod, Chiara
dc.date.accessioned2017-06-18T12:46:03Z
dc.date.available2017-06-18T12:46:03Z
dc.date.created2013-12-18
dc.date.issued2013-12-16
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/17515
dc.description.abstractVeränderungen in der lokalen Chromatinstruktur beeinflussen die dynamische Regulation von Genen, welche für die Differenzierung notwendig sind. PU.1 ist ein Master-Transkriptionsfaktor in der Hämatopoese und wird streng reguliert, um ein zelllinienspezifisches Expressionsmuster zu erzielen. Hohe Konzentrationen von PU.1 sind für myeloische Differenzierung erforderlich. In B-Zellen wird PU.1 mittelstark exprimiert und muss aktiv runterreguliert werden, um eine Ausdifferenzierung der multipotenten Vorläuferzellen zu T-Zellen zu ermöglichen. Derzeit ist wenig über die Regulierung von PU.1 in T-Zellen bekannt. Darüber hinaus wurde eine abnormale Expression von PU.1 in verschiedenen Leukämieerkrankungen beobachtet. Mittels eines genome-wide Chromatin-Interaktions-Screens konnten wir einen cis-Repressor mit insulierender Kapazität identifizieren, welcher mittels eines Chromatinloops die Promotoraktivität von PU.1 in T-Zellen, jedoch nicht in myeloischen oder B-Zellen blockiert. Sowie Looping als auch Insulation erfordern die Bindung des Chromatin-Regulatorprotein CTCF. Im Gegensatz zu normalen myeloischen Zellen finden wir, dass Krebszellen aus myeloischen Leukämie Patienten diese T-Zell-spezifische repressive Chromatinstruktur aufweisen, was einen räumlichen Kontakt des Insulator mit dem PU.1 Promotor ermöglicht. Die Ergebnisse dieser Arbeit beschrieben das CTCF gesteuerte „long distance looping“ als ein neuer molekularer epigenetischer Mechanismus, um Transkriptionsfaktor PU.1 in T-Zellen runterzuregulieren, und zeigen zum ersten mal, dass Krebszellen die Chromatinstruktur anderer Zelllinien imitieren können, um die Expression von Differenzierungsgenen zu blockieren.ger
dc.description.abstractAlterations in the local chromatin structure orchestrate the dynamic regulation of differentiation promoting genes. PU.1 is a master transcription factor in hematopoiesis. PU.1 gene must be tightly regulated to achieve lineage specific expression pattern. High levels of PU.1 are required for myeloid commitment: it is expressed at intermediate level in B-cells and must be actively silenced to permit T cell development from early multipotent progenitors. However, little is known of how PU.1 is regulated in T-cells. Moreover, aberrant PU.1 expressions have been observed in multiple leukemias. Using a genome-wide chromatin interaction screen we identified a cis-repressor with insulating capacity that undergoes long-distant chromatin looping to block PU.1 promoter activity in T cells but not myeloid or B cells. Looping and repression requires binding of the chromatin regulator protein CTCF. In contrast to normal myeloid cells, we found that cancer cells from myeloid leukemia patients adopt the T cell specific repressive chromatin structure bringing the insulator into spatial contact with the PU.1 promoter. These results identify CTCF controlled long-distant insulator looping as a novel mechanism to silence lineage-opposing transcription factor expression, and reveal that cancer cells can mimic the chromatin confirmation of another lineage to block expression of differentiation driving genes.eng
dc.language.isoeng
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
dc.rightsNamensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/
dc.subjectPU.1ger
dc.subjectHämatopoiesisger
dc.subjectChromatin Strukturger
dc.subjectGeneregulationger
dc.subjectLäukemieger
dc.subjectgene regulationeng
dc.subjecthematopoiesiseng
dc.subjectPU.1eng
dc.subjectchromatin conformationeng
dc.subjectleukemiaeng
dc.subject.ddc570 Biowissenschaften, Biologie
dc.titleEpigenetic PU.1 silencing in myeloid leukemia by mimicrying a T cell specific chromatin loop
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100213930
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/16863
dc.identifier.alephidBV041482405
dc.date.accepted2013-07-02
dc.contributor.refereeLeutz, Achim
dc.contributor.refereeSaumweber, Harald
dc.contributor.refereeSelbach, Matthias
dc.subject.dnb32 Biologie
local.edoc.pages123
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I

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