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2014-12-02Dissertation DOI: 10.18452/17040
Identification of human peripheral blood monocyte derived pro-inflammatory dendritic cells
dc.contributor.authorToschka, Robert
dc.date.accessioned2017-06-18T13:22:43Z
dc.date.available2017-06-18T13:22:43Z
dc.date.created2014-10-14
dc.date.issued2014-12-02
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/17692
dc.description.abstractDendritische Zellen (DZ) sind essentiell für die Aktivierung von Immunantworten. Drei Flt3-abhängige DZ Populationen aus dem Blut bestehend aus konventionellen (kDZ) BDCA1+ DZs und BDCA3+ DZs und plasmazytoide DZs wurden bereits beschrieben. Hier wurden zum ersten Mal sich aus Monozyten entwickelnde DZ (moDZ), genauer BDCA1+CD14+ pro-inflammatorische DZ (pro-iDZ) aus periphärem Blut unter homöostatischen Bedingungen identifiziert. Isolierte pro-iDZ sekretierten spontan große Mengen an pro-inflammatorischen Zytokinen, die kDZ reifen ließen und T Zell Proliferation unterstützten. Sie waren BDCA1+CD14- DZ und CD14+CD16- Monozyten in der TH17 Zell Induktion überlegen. Pro-iDZ ähnliche BDCA1+CD14+ Zellen konnten durch imaging cycler microscopy in Geweben von Patienten die an Psoriasis, Dermatomyositis oder entzündetem Halonävus erkrankt waren identifiziert werden. Ihr Fehlen in gesunder Haut deutete eine Rekrutierung von pro-iDZs in entzündetes Gewebe an. Eine Verwandtschaftsanalyse von pro-iDZ zwischen Monozyten, kDZ des Blutes und in vitro generierten moDZ auf genomweiter Ebene wies auf einen monozytären Ursprung hin. Anylse mittels funktioneller Annotation auf differentiell exprimierten Genen zwischen pro-iDZ und Monozyten zeigte eine DZ spezifische Gensignatur auf. Diese Gene waren insgesamt in der gleichen Weise wie in kDZ und moDZ reguliert, das eine Entwicklung von Monozyten nach DZ nahelegte. Dieses Entwicklungskonzept wurde insofern unterstützt, indem unter entzündlichen Bedingungen kultivierte CD14+CD16- Monozyten BDCA1 Expression und DZ Funktion erlangten. Da pro-iDZ sehr ähnlich zu BDCA1+CD14+ Zellen aus entzündeter Haut waren und beide große Konvergenz mit zuvor beschriebenen BDCA1+CD14+ inflammatorischen DZ (infDZ) aus entzündeten Geweben aufwiesen, können pro-iDZ als direkte infDZ Vorläufer angesehen werden. Dadurch und wegen ihrer monozytären Herkunft können pro-iDZ als Beweis für die humane Differenzierung von Monozyten nach DZ in vivo betrachtet werden.ger
dc.description.abstractDendritic cells (DCs) are critical for the activation of immune responses. Three Flt3-dependent blood DC populations including conventional BDCA1+ DCs and BDCA3+ DCs (cDCs) and plasmacytoid DCs were described previously. This work identifies for the first time human peripheral blood monocyte derived BDCA1+CD14+ pro-inflammatory DCs (pro-iDCs) during steady state. Isolated pro-iDCs spontaneously secreted high amounts of pro-inflammatory cytokines, which matured cDCs and promoted T cell proliferation. They were superior in priming TH17 cells when compared to BDCA1+CD14- DCs and CD14+CD16- monocytes. BDCA1+CD14+ cells resembling blood pro-iDCs as identified by imaging cycler microscopy were found in samples from patients suffering from psoriasis, dermatomyositosis and inflamed halo nevus. Their absence in healthy donor’s skin indicated a recruitment of pro-iDCs to sites of inflammation. Analysis of the developmental relationship of pro-iDCs between monocytes, blood cDCs and in vitro generated monocyte derived DCs (moDCs) on whole genome level strongly suggested a monocytic origin. Functional annotation analysis of differentially regulated genes between monocytes and pro-iDCs revealed a DC specific gene signature. In addition, these genes were overall regulated in the same way in blood cDCs and moDCs, indicating an ongoing development of pro-iDCs from monocytes towards DCs. This developmental concept was supported as CD14+CD16- monocytes cultured under inflammatory conditions gained BDCA1 expression and DC function. Since pro-iDCs were highly similar to BDCA1+CD14+ cells found in inflamed skin and as both showed a marked convergence with BDCA1+CD14+ inflammatory DCs (infDCs) present in inflamed tissues described previously, pro-iDCs can be regarded as immediate precursors of infDCs. Thus, in respect of a monocytic origin and a presumably inflammatory DC fate, pro-iDCs may constitute a missing link to prove human moDC differentiation in vivo.eng
dc.language.isoeng
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
dc.rightsNamensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Weitergabe unter gleichen Bedingungen
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/de/
dc.subjectMicroarrayger
dc.subjectAus Monozyten entwickelnde dendritische Zellenger
dc.subjecthumanger
dc.subjectperiphäres Blutger
dc.subjectBDCA1 CD14ger
dc.subjectCD1c CD14ger
dc.subjectinflammatorische DZger
dc.subjectex vivoger
dc.subjectin situger
dc.subjectMELCger
dc.subjectimage cycler microscopyger
dc.subjectSauerstoffradikaleger
dc.subjectIL-23ger
dc.subjectTH17ger
dc.subjectCD14+ CD16- Monozytenger
dc.subjecthumaneng
dc.subjectReactive oxygen specieseng
dc.subjectMicroarrayeng
dc.subjectMonocyte derived dendritic cellseng
dc.subjectmoDCeng
dc.subjectperipheral bloodeng
dc.subjectBDCA1 CD14eng
dc.subjectCD1c CD14eng
dc.subjectinflammatory DCeng
dc.subjectex vivoeng
dc.subjectin situeng
dc.subjectMELCeng
dc.subjectimage cycler microscopyeng
dc.subjectIL-23eng
dc.subjectTH17eng
dc.subjectCD14+ CD16- monocyteseng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleIdentification of human peripheral blood monocyte derived pro-inflammatory dendritic cells
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100220576
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/17040
dc.identifier.alephidBV042116901
dc.date.accepted2014-08-25
dc.contributor.refereeRadbruch, Andreas
dc.contributor.refereeScheffold, Alexander
dc.contributor.refereeLeutz, Achim
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkWW 9900
local.edoc.pages121
local.edoc.type-nameDissertation
bua.departmentMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I

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