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2015-09-23Dissertation DOI: 10.18452/17319
The role of regulatory T cells and Interleukin-2 in the pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus
dc.contributor.authorSpee-Mayer, Caroline
dc.date.accessioned2017-06-18T14:20:41Z
dc.date.available2017-06-18T14:20:41Z
dc.date.created2015-10-02
dc.date.issued2015-09-23
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/17971
dc.description.abstractEine mangelhafte Produktion des Zytokins Interleukin-2 (IL-2), sowie Veränderungen in der Population der CD4+Foxp3+ regulatorischen T Zellen (Treg) wurden im Zusammenhang mit der Autoimmunkrankheit Systemischer Lupus erythematodes (SLE) beschrieben. Jedoch wurde ein möglicher kausaler Zusammenhang zwischen diesen beiden Auffälligkeiten und der Pathogenese des SLE bis jetzt nicht aufschlussreich untersucht. Durchflusszytometrische Analysen zeigten hier, dass der Anteil an Treg mit hoher Expression der IL-2 Rezeptoruntereinheit CD25, die mit funktioneller und metabolischer Treg Aktivität assoziiert wurde, in SLE Patienten erniedrigt ist. Außerdem ist das homöostatische Gleichgewicht zwischen Treg und konventionellen T Zellen gestört. In vitro Experimente zeigten, dass eine defekte IL-2 Produktion der CD4+ T Zellen für die niedrige CD25 Expression der Treg von SLE Patienten verantwortlich ist, wohingegen Stimulation mit IL-2 in vitro die CD25 Expression der Treg wiederherstellt und auch das Überleben der Treg erhöht. Vor allem niedrige IL-2 Konzentrationen hatten einen selektiven Effekt auf die Treg Population, während andere Lymphozyten nur wenig beeinflusst wurden. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde eine klinische Studie mit niedrig dosiertem IL-2 zur Behandlung von Patienten mit refraktärem SLE implementiert. Niedrig dosiertes IL-2 führte zu einer peripheren Expansion suppressiver Treg mit stark erhöhter CD25 Expression und verbesserte das homöostatische Gleichgewicht zwischen Treg und konventionellen T Zellen. Diese Effekte wurden von einer klinischen Remission in drei der fünf mit IL-2 behandelten SLE Patienten begleitet. Zusammenfassend machen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit die Bedeutung des IL-2 Defizits für die Veränderungen in der Treg Population und die Pathogenese des SLE deutlich, und zeigen, dass niedrig dosiertes IL-2 einen sicheren und effizienten neuen Therapieansatz darstellt, der direkt in die Pathogenese des SLE eingreift.ger
dc.description.abstractA defective production of the cytokine Interleukin-2 (IL-2), as well as abnormalities in the population of CD4+Foxp3+ regulatory T cells (Treg), have been described in association with the autoimmune disease systemic lupus erythematosus (SLE). However, a possible causal relationship between these two features and SLE pathogenesis has not been adequately investigated so far. Here, flow-cytometric analyses showed that the proportion of Treg expressing high levels of the IL-2 receptor subunit CD25, which was associated with functional and metabolic Treg activity, is reduced in SLE patients. In addition, the homeostatic balance between Treg and conventional T cells is disturbed in SLE. In vitro experiments showed that a defective IL-2 production by CD4+ T cells accounts for the low CD25 expression in Treg from SLE patients. In contrast, in vitro stimulation with IL-2 restores CD25 expression in Treg and enhances their survival. Especially low IL-2 concentrations had a selective effect on the Treg population, while other lymphocytes were only marginally affected. Based on these results, a clinical trial with low-dose IL-2 was implemented for the treatment of patients with refractory SLE. Low-dose IL-2 treatment of SLE patients caused a selective peripheral expansion of suppressive Treg with strongly increased CD25 expression levels, and improved the homeostatic balance between Treg and conventional T cells. These effects were accompanied by clinical remission in three of the five SLE patients that were treated with low-dose IL-2 during the course of this study. In summary, this work demonstrates the impact of IL-2 deficiency for the Treg abnormalities and disease pathogenesis in SLE, and it proposes low-dose IL-2 as a safe and efficient novel therapeutic approach, which directly targets SLE pathogenesis.eng
dc.language.isoeng
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Lebenswissenschaftliche Fakultät
dc.rightsNamensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Weitergabe unter gleichen Bedingungen
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/de/
dc.subjectAutoimmunitätger
dc.subjectSystemischer Lupus erythematosusger
dc.subjectregulatorische T Zellenger
dc.subjectInterleukin-2ger
dc.subjectautoimmunityeng
dc.subjectregulatory T cellseng
dc.subjectSystemic lupus erythematosuseng
dc.subjectInterleukin-2eng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleThe role of regulatory T cells and Interleukin-2 in the pathogenesis and treatment of systemic lupus erythematosus
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100232482
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/17319
dc.identifier.alephidBV042904274
dc.date.accepted2015-07-21
dc.contributor.refereeRadbruch, Andreas
dc.contributor.refereeVolk, Hans-Dieter
dc.contributor.refereeSchreiber, Adrian
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkWF 9895
dc.subject.rvkXG 4400
local.edoc.pages126
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionLebenswissenschaftliche Fakultät

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