The role of CCM proteins inβ1 Integrin-Klf2-Egfl7-mediated angiogenesis

Abstract

Angiogenese ist entscheidend für die meisten physiologische Prozesse und viele pathologische Umstände. Dabei wird Angiogenese durch die Interaktion zwischen der extrazellulären Matrix (ECM) und endothelialen Zellen reguliert. Während der kardiovaskulären Entwicklung im Zebrafisch fördert Klf2, ein blutstrom-sensitiver Transkriptionsfaktor, die VEGF-abhängige Angiogenese. Der Mechanismus, bei dem biophysikalische Reize die Klf2 Expression regulieren und Angiogenese kontrollieren, ist größtenteils unbekannt. In meiner Studie zeige ich, dass erhöhte klf2 mRNA Expression den molekularen und morphogenetischen kardiovaskulären Defekten in Zebrafisch ccm Mutanten zugrundeliegen. Desweiteren zeige ich, dass diese Defekte durch verstärkte egfl7-Expression und Angiogenese vermittelt werden. Meine Studie zeigt ausserdem, dass die Klf2-Expression unabhängig vom Blutstrom durch den Extrazellularmatrix-bindenden Rezeptor beta1 Integrin reguliert wird. Der CCM-Protein-Komplex, zusammen mit dem ihm verbundenden Integrin-regulierenden Protein ICAP-1 verhindert ein verstärktes Angiogenese-Signal in endothelialen Zellen, indem es die beta1 Integrin-abhängige Klf2 Expression begrenzt. Zusammenfassend zeigt meine Arbeit einen neuen beta1 Integrin-Klf2-Egfl7 Signalweg, der durch zerebrale kavernöse malformations (CCM) Proteine reguliert wird

Angiogenesis is critical to most physiological processes and many pathological conditions. This process is controlled by physical interactions between the extracellular matrix (ECM) and endothelial cells. Klf2, a blood flow–sensitive transcription factor, promotes VEGF-dependent angiogenesis during zebrafish cardiovascular development. However, the mechanism by which biophysical stimuli regulate Klf2 expression and control angiogenesis remains largely unknown. In my study, I show that elevated klf2 mRNA levels underlie the molecular and morphogenetic cardiovascular defects in zebrafish ccm mutants. Furthermore, I demonstrate that these defects are mediated by enhanced egfl7 expression and angiogenesis signaling. My study also revealed that Klf2 expression is regulated by the extracellular matrix-binding receptor beta1 integrin in the absence of blood flow. The CCM protein complex and its associated beta1 integrin-regulatory protein ICAP-1 prevents increased angiogenesis signaling in endothelial cells by limiting beta1 integrin-mediated expression of Klf2. ln sum, my work uncovered a novel beta1 integrin-Klf2-Egfl7 signaling pathway, which is regulated by the cerebral cavernous malformations (CCM) proteins.