Modulating hippocampal output in the pilocarpine model of epilepsy by beta-adrenoceptor activation

Abstract

Experimentelle Modelle und aktuelle Studien legen nahe, dass epileptische Anfälle mit Störungen des adrenergen Systems im Gehirns einhergehen. Noradrenalin, welches an beta-adrenerge Rezeptoren bindet, ist für hippokampale Plastizität sowie für das hippokampale Lernen und Gedächtnis von großer Bedeutung. Die vorliegende Arbeit untersucht epilepsieinduzierte Veränderungen der noradrenergen Steuerung von hippokampalen Ausgangssignalen. Gezielt werden die funktionellen Konsequenzen synaptischer Plastizität, hervorgerufen durch beta-adrenerge Rezeptoraktivierung an CA1-Subiculum Synapsen, für die neuronale Signaltransduktion zwischen Hippocampus und parahippokampal Regionen in einem Tiermodell für Epilepsie untersucht. Wir kombinieren elektrophysiologische Methoden (Single-Cell- und Multi-Elektroden-Array Ableitungen) um zu zeigen, dass die Aktivierung von beta-adrenergen Rezeptoren eine zellspezifische Form der Langzeit-Potenzierung in subiculären Pyramidenzellen induziert und eine Verstärkung der Konnektivität zwischen Subiculum und Presubiculum, beziehungsweise Subiculum und entorhinalen Cortex nach sich zieht. Bei Tieren, die mit dem Parasympathomimetikum Pilocarpin behandelten wurden, ist die beta-adrenerge Modulation zwischen dem Hippocampus und verschiedenen parahippokampal Zielstrukturen beeinträchtigt. Die gestörte polysynaptische Transmission zwischen CA1, dem Subiculum und parahippokampalen Zielstrukturen resultiert in einer Abnahme der Langzeit-Potenzierung im Presubiculum, wohingegen die Transmission zum medialen EC intakt bleibt. Diese Beeinträchtigung der beta-Adrenorezeptor abhängigen Modulation der Informationsübertragung vom Hippocampus zu seine Zielstrukturen können zu hippocampalen Defiziten, wie Gedächtnis- und Stimmungsstörungen beitragen, die häufig bei Patienten mit Temporallappen-Epilepsie beobachtet werden.

Experimental models and previous studies suggest that seizures are accompanied by disturbances in the beta-adrenergic (beta-AR) system of the brain. Norepinephrine acting via beta-ARs plays a major role in hippocampal plasticity and hippocampus-dependent learning and memory. To elucidate seizure-associated alterations in the norepinephrine-dependent encoding of hippocampal output, the present study investigates the functional consequences of the beta-AR mediated synaptic plasticity at CA1-subiculum synapses for the transduction of hippocampal output to the parahippocampal region in an animal model of epilepsy. Using combined electrophysiological (single-cell and multi-electrode array recordings) approaches, we show that activation of beta-AR induces a cell-specific form of long-term potentiation in subicular pyramidal cells that may allow a strengthening of target-specific connectivity to the presubiculum and entorhinal cortex (EC). In pilocarpine-treated animals, the beta-AR-mediated modulation of functional connectivity between the hippocampus and distinct parahippocampal target str uctures is disturbed. The attenuated long-term potentiation is associated with a disturbed polysynaptic transmission from the CA1, via the subiculum to the presubiculum, but with a preserved transmission to the medial EC. The impairment in the beta-AR-dependent modulation of information transfer from the hippocampus to its target structures may contribute to hippocampus-dependent deficits like memory impairments and mood disorders which are often observed in patients with temporal lobe epilepsy.