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2016-09-12Dissertation DOI: 10.18452/17599
Regulation des Ubiquitin-Proteasom-Systems unter proteotoxischem Stress
dc.contributor.authorSotzny, Franziska
dc.date.accessioned2017-06-18T15:23:24Z
dc.date.available2017-06-18T15:23:24Z
dc.date.created2016-10-10
dc.date.issued2016-09-12
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/18251
dc.description.abstractDas Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) stellt eines der wichtigsten zellulären Abbausysteme dar. Es vermittelt die Degradation fehlgefalteter, beschädigter sowie regulatorischer Proteine. Folglich ist es essentiell für die Proteinqualitätskontrolle und für eine Vielzahl zellulärer Prozesse. Eine Störung des UPS steht im engen Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen und malignen Tumoren. Adaptive Mechanismen ermöglichen es der Zelle das UPS an den stetig schwankenden Bedarf proteolytischer Aktivität anzupassen. So wirkt eine erhöhte Expression proteasomaler Gene einem Abfall der proteasomalen Aktivität entgegen. Der Transkriptionsfaktor TCF11/Nrf1 wurde hierbei als Hauptregulator identifiziert. Unter physiologischen Bedingungen ist TCF11/Nrf1 in der ER-Membran lokalisiert und wird über das ER-assoziierte Degradationssystem (ERAD) abgebaut. In Antwort auf Proteasominhibition wird der Transkriptionsfaktor aktiviert und in den Nukleus transferiert. Hier vermittelt er durch Bindung der regulatorischen antioxidative response elements die Genexpression proteasomaler Untereinheiten. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigten, dass es sich bei diesem autoregulatorischen Rückkopplungsmechanismus um einen generellen adaptiven Regulationsmechanismus in Mammalia handelt. Zudem ergaben weitere Untersuchungen, dass der durch Proteasominhibition hervorgerufene oxidative Stress, die TCF11/Nrf1-vermittelte Aktivierung der Genexpression fördert. Die induzierende Wirkung von oxidativem Stress wurde ferner unter Verwendung des Pro-Oxidans Rotenon bekräftigt. Dieses Neurotoxin induziert die TCF11/Nrf1-abhängige Transkription proteasomaler Untereinheiten und folglich die Neubildung aktiver Proteasomkomplexe. Der Transkriptionsfaktor förderte ferner die Zellviabilität Rotenon-behandelter SH-SY5Y Zellen. Diese Ergebnisse demonstrieren, dass die TCF11/Nrf1-vermittelte Genexpression proteasomaler Untereinheiten bedeutend für die Aufrechterhaltung der Redox- sowie der Protein Homöostase ist.ger
dc.description.abstractThe ubiquitin proteasome system (UPS) represents a major protein degradation machinery. It facilitates the degradation of misfolded and damaged as well as regulatory proteins, thereby ensuring protein quality control and regulation of various cellular processes. Disturbances of the UPS are strongly associated with neurodegeneration and cancer. Adaptive mechanisms enable the cell to deal with changing demand in proteolytic activity. A rise in proteasomal gene expression compensates for decreased proteasomal activity. This adaption is mainly regulated by the transcription factor TCF11/Nrf1. Under unstressed conditions TCF11/Nrf1 resides in the ER-membrane where it is degraded via the ER-associated protein degradation system (ERAD). Proteasome inhibition causes the nuclear translocation of TCF11/Nrf1. In the nucleus, it mediates the gene expression of proteasomal subunits by interacting with their regulatory antioxidant response elements. Within this thesis, it was shown, that this autoregulatory feedback loop represents a general adaptive mechanism in mammalian cells. Moreover, experiments using antioxidative compounds revealed, that the oxidative stress induced by proteasomal inhibition promotes the TCF11/Nrf1-dependent proteasomal gene expression. The inducing effect of oxidative stress was verified using the pro-oxidant rotenone. This neurotoxin activates the transcription of the proteasomal genes resulting in the formation of newly synthesised, active proteasome complexes. Thus, TCF11/Nrf1 exerts a cytoprotective function in response to oxidative and proteotoxic stress in SH-SY5Y cells. In conclusion, this thesis revealed that TCF11/Nrf1-dependent induction of the proteasome expression promotes the maintenance of the redox as well as protein homeostasis.eng
dc.language.isoger
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Lebenswissenschaftliche Fakultät
dc.rightsNamensnennung - Weitergabe unter gleichen Bedingungen
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/de/
dc.subjectGenexpressionger
dc.subjectoxidativer Stressger
dc.subjectUbiquitin-Proteasom-Systemger
dc.subjectProteasominhibitionger
dc.subjectTCF11/Nrf1ger
dc.subjectRotenonger
dc.subjectgene expressioneng
dc.subjectoxidative stresseng
dc.subjectubiquitin proteasome systemeng
dc.subjectTCF11/Nrf1eng
dc.subjectProteasome inhibitioneng
dc.subjectrotenoneeng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleRegulation des Ubiquitin-Proteasom-Systems unter proteotoxischem Stress
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100240576
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/17599
dc.identifier.alephidBV043818197
dc.date.accepted2015-12-08
dc.contributor.refereeKrüger, Elke
dc.contributor.refereeIgnatova, Zoya
dc.contributor.refereeHerrmann, Andreas
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkWD 5065
dc.subject.rvkWD 5100
local.edoc.pages135
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionLebenswissenschaftliche Fakultät

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