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2016-11-24Dissertation DOI: 10.18452/17694
Inhibition of the crosstalk between dendritic, natural killer and T cells by mesenchymal stromal/stem cells
dc.contributor.authorConsentius, Christine
dc.date.accessioned2017-06-18T15:43:06Z
dc.date.available2017-06-18T15:43:06Z
dc.date.created2017-02-10
dc.date.issued2016-11-24
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/18346
dc.description.abstractMesenchymale Stromazellen (MSC) unterstützen die endogene Geweberegeneration und sind kaum immunogen. Die Mechanismen der Immunmodulation sind kaum bekannt. Diese Arbeit untersucht, ob MSC in die Interaktion von Dendritischen Zellen (DC), Natürlichen Killer (NK) und T Zellen eingreifen, indem sie die DC-Reifung beeinflussen. Das Netzwerk ist wichtig für die Differenzierung naïver T Zellen zu Typ 1 T Helferzellen (Th1). Abhängig vom DC-Subtyp und dem Zeitpunkt des Aufeinandertreffens, beeinflussten Knochenmark-MSC (BM-MSC) die in vitro DC-Reifung verschieden. Sie inhibierten die Differenzierung, aber nicht die Reifung humaner von Monozyten-abgeleiteter DC (moDC). BM MSC hatten keinen klaren Einfluss auf die Reifung plasmazytoider DC (pDC), während sie in aktivierten CD1c+ myeloiden DC (mDC) einen tolerogenen Phänotyp induzierten, charakterisiert durch eine geringere CCR7-abhängige Migration und ein tolerogenes Zytokinprofil. Daraus resultierend, wiesen BM-MSC-geprägte mDC aufgrund der veränderten IL 12/IL 10 Sekretion eine geringere Fähigkeit zur Stimulation der IFNγ Produktion in NK Zellen auf und induzierten weniger Th1 Differenzierung naïver T Zellen. Placenta-derived mesenchymal-like adherent stromal cells (PLX PAD) erzielten ähnliche Ergebnisse. Es konnte keine Alloimmunogenität in Patienten mit kritischer Ischämie der Extremitäten (CLI), die im Rahmen einer Phase I klinischen Studie allogene PLX PAD erhalten hatten, nachgewiesen werden. Keiner der Patienten entwickelte eine signifikante Gedächtnis T Zellantwort spezifisch für das Zellprodukt, was durch unsere in vitro Beobachtungen erklärbar sein könnte. Es ist schwierig MSC im Gewebe nachzuweisen, da Markerkombinationen notwendig sind. CD73+CD90+CD105+CD45-CD34-CD14-CD19- MSC konnten mithilfe einer neuen Multiplex-Immunhistologie-Technik (Chipzytometrie) in humanen Plazentaschnitten detektiert werden. Für die Zukunft könnte damit die Interaktion injizierter MSC mit Immunzellen in Biopsien untersucht werden.ger
dc.description.abstractMesenchymal stromal cells (MSC) support endogenous tissue regeneration and seem to be low immunogenic, allowing application across MHC barriers. But little is known about the mechanisms for their immunomodulation. Hence, the main goal of this study was to understand if MSC interfere with the crosstalk between dendritic cells (DC), natural killer (NK) and T cells by influencing DC maturation. This network is important for efficient priming of naïve T cells into type 1 helper T cells (Th1). Bone marrow-derived MSC (BM-MSC) had diverse effects on DC maturation in vitro, depending on the DC subset and the time of interaction. BM MSC inhibited differentiation but not maturation of monocyte-derived DC (moDC). They did not have a clear effect on maturation of plasmacytoid DC (pDC), whereas they induced a tolerogenic phenotype in activated CD1c+ myeloid DC (mDC), characterized by an impaired CCR7-dependent migration and a tolerogenic cytokine profile. Consequently, BM-MSC-licensed mDC displayed a reduced ability to induce IFNγ production in NK cells due to their altered IL 12/IL 10 secretion. BM MSC-licensed mDC also induced less efficiently Th1 lineage commitment of naïve T cells. Similar results were observed with placenta-derived mesenchymal-like adherent stromal cells (PLX PAD). Samples from critical limb ischemia (CLI) patients treated with MHC-unmatched PLX-PAD within a phase I clinical trial were analysed for alloimmunogenicity. None of the patients developed a significant memory T cell response specific to the allogeneic cells, which might be explainable by our in vitro observations. MSC are difficult to detect in tissues because a set of lineage markers is needed. Here, CD73+CD90+CD105+CD45-CD34-CD14-CD19- MSC could be identified in human placenta cryosections using a novel multiplex-immunohistology technique (chipcytometry), offering the possibility to investigate the crosstalk between injected MSC and attracted immune cells in patient biopsies in the future.eng
dc.language.isoeng
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Lebenswissenschaftliche Fakultät
dc.rightsNamensnennung
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by/3.0/de/
dc.subjectIL-10ger
dc.subjectImmunmodulationger
dc.subjectMesenchymale Stromalzellen (MSC)ger
dc.subjectMyeloide dendritische Zellenger
dc.subjectNatürliche Killer Zellenger
dc.subjectTh1 Differenzierungger
dc.subjectIL-10eng
dc.subjectImmunomodulationeng
dc.subjectNatural killer cellseng
dc.subjectMesenchymal stromal cells (MSC)eng
dc.subjectMyeloid dendritic cellseng
dc.subjectTh1 primingeng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleInhibition of the crosstalk between dendritic, natural killer and T cells by mesenchymal stromal/stem cells
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100243868
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/17694
dc.identifier.alephidBV044037449
dc.date.accepted2016-09-28
dc.contributor.refereeVolk, Hans-Dieter
dc.contributor.refereeMatuschewski, Kai
dc.contributor.refereeSittinger, Michael
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkWF 9910
dc.subject.rvkWX 7600
dc.subject.rvkYU 5500
local.edoc.pages143
local.edoc.type-nameDissertation
bua.departmentLebenswissenschaftliche Fakultät

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