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2017-02-20Dissertation DOI: 10.18452/17703
Die Rolle des Transkriptionsfaktors IRF4 bei der molekularen Pathogenese des anaplastisch-großzelligen Lymphoms
dc.contributor.authorWeilemann, André
dc.date.accessioned2017-06-18T15:44:54Z
dc.date.available2017-06-18T15:44:54Z
dc.date.created2017-02-21
dc.date.issued2017-02-20
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/18355
dc.description.abstractAnaplastisch-großzellige Lymphome (ALCL) repräsentieren eine Untergruppe der peripheren T-Zell-Lymphome und können über das Vorhandensein einer Translokation, die das ALK-Gen betrifft, in ALK-positive und ALK-negative ALCL unterteilt werden. Präliminäre Daten implizieren eine starke Expression des Transkriptionsfaktors IRF4 bei ALCL-Patientenproben, unabhängig des ALCL-Subtyps. Allerdings war die Rolle von IRF4 bei der Pathogenese des ALCL bislang wenig verstanden. In unserer Studie konnten wir zeigen, dass eine shRNA-vermittelte Herunterregulation von IRF4 Zytotoxizität im ALCL-Zelllinienmodell induziert und in vivo das Tumorwachstum signifikant verlangsamt. Genexpressionsanalysen zeigten die globale Rolle von IRF4 im Genexpressionsnetzwerk des ALCL über die Deregulation essentieller zellulärer Prozesse, wie der Zellzykluskontrolle und der DNA-Reparatur, sowie bekannter onkogener Signalwege wie Notch oder MYC. Wir konnten zeigen, dass IRF4 direkt an der Expression des bekannten onkogenen Transkriptionsfaktors MYC beteiligt ist und bestätigten zusätzlich die Abhängigkeit der ALCL-Zelllinien von dessen Expression. Die pharmakologische Inhibierung von MYC führte zum Rückgang der Zellviabilität aller ALCL-Zelllinien. Zusammenfassend zeigen diese Resultate, dass die Expression von IRF4 essentiell für die Proliferation von ALCL-Zelllinien ist und dass die von IRF4 regulierte Expression von MYC ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für die zukünftige Behandlung sowohl ALK-positiver als auch ALK-negativer ALCL-Patienten darstellt.ger
dc.description.abstractAnaplastic large cell lymphoma (ALCL) is a distinct entity of peripheral T-cell lymphomas. ALCLs can be divided into two subtypes with respect to the presence of translocations involving the ALK gene (ALK-positive and ALK-negative). It has been shown that the interferon regulatory factor 4 (IRF4) is highly expressed in both ALCL subtypes but its role in the pathogenesis of these lymphomas remained unclear. Our study reveals an addiction to the expression of IRF4 in cell lines of both ALCL subtypes. Furthermore, we were able to transfer this into an ALCL xenograft mouse model showing the significant impact of IRF4 deregulation on ALCL tumor growth in vivo. Gene expression profiling after IRF4 knockdown highlighted the function of IRF4 in anaplastic large cell lymphoma by significant downregulation of genes involved in essential cellular processes like cell cycle control and DNA repair as well as known targets of the oncogenic transcription factor MYC. We were able to identify MYC as a direct target of IRF4 in both ALCL subtypes and further studies revealed an addiction of ALCLs to MYC expression as well. Pharmacological inhibition of MYC was toxic to all tested ALCL cell lines, indicating that IRF4 and MYC signaling may represent promising targets for future therapies of patients diagnosed with anaplastic large cell lymphoma.eng
dc.language.isoger
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Lebenswissenschaftliche Fakultät
dc.rightsNamensnennung - Keine kommerzielle Nutzung - Keine Bearbeitung
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/
dc.subjectTranskriptionsfaktorger
dc.subjectALCLger
dc.subjectanaplastisch-großzelligen Lymphomsger
dc.subjectIRF4ger
dc.subjecttranscription factoreng
dc.subjectALCLeng
dc.subjectanaplastic large cell lymphomaeng
dc.subjectIRF4eng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleDie Rolle des Transkriptionsfaktors IRF4 bei der molekularen Pathogenese des anaplastisch-großzelligen Lymphoms
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100244314
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/17703
dc.identifier.alephidBV044189816
dc.date.accepted2016-08-19
dc.contributor.refereeOhler, Uwe
dc.contributor.refereeLenz, Georg
dc.contributor.refereeBlüthgen, Niels
dc.contributor.refereeSers, christine
dc.contributor.refereeEitinger, Thomas
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkYC 2704
local.edoc.pages112
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionLebenswissenschaftliche Fakultät

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