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2017-05-11Dissertation DOI: 10.18452/17780
Exploring flexibility and context dependency in the mycobacterial central carbon metabolism
dc.contributor.authorTummler, Katja
dc.date.accessioned2017-06-18T16:01:32Z
dc.date.available2017-06-18T16:01:32Z
dc.date.created2017-06-06
dc.date.issued2017-05-11
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/18432
dc.description.abstractTuberkulose ist auch heute noch eine der bedrohlichsten Infektionskrankheiten weltweit, verantwortlich für über 1.5 Millionen Todesfälle jährlich. Diese „Erfolgsgeschichte“ ihres Erregers Mycobacterium tuberculosis ist dabei wesentlich durch einen extrem flexiblen Stoffwechsel bestimmt, der dem Bakterium das Wachstum unter den restriktiven Bedingungen der menschlichen Wirtszelle erlaubt. Diese Arbeit erkundet die Flexibilität des zentralen Kohlenstoffmetabolismus in Mykobakterien mit Hilfe mathematischer Modellierungsansätze, ergänzt durch die Integration von qualitativ hochwertigen experimentellen Daten. Ausgehend von einem Überblick über die metabolische Landschaft des zentralen Kohlenstoffmetabolismus, erhöht sich Schritt für Schritt die Detailtiefe bis hin zur genauen Analyse spezieller infektionsrelevanter metabolischer Wege. Die Verknüpfung des zentralen Kohlenstoffmetabolismus zu umgebenden Stoffwechsel- und Biosynthesewegen wird systematisch offen gelegt, als Voraussetzung für eine thermodynamische Charakterisierung des Systems, welche die Glykolyse als limitierenden Stoffwechselweg unter verschiedenen Wachstumsbedingungen charakterisiert. Basierend auf Protein- und Metabolitdaten im Fleißgleichgewicht, erlaubt eine neu vorgestellte Methode die Vorhersage regulatorischer Punkte für den metabolischen Übergang zwischen verschiedenen Kohlenstoffquellen. Abschließend wird mit Hilfe thermodynamisch-kinetischer Modellierung das Zusammenspiel zweier Stoffwechselwege mechanistisch erklärt, welche den robusten Abbau einer intrazellulären Kohlenstoffquelle ermöglichen. Durch die Entwicklung neuer Modellierungstechniken in Kombination mit hochauflösenden experimentellen Daten, trägt diese Arbeit zum besseren Verständnis der kontextabhängigen Flexibilität des mycobakteriellen Stoffwechsels bei, einem vielversprechenden Angriffspunkt für die Entwicklung neuer Medikamente gegen Tuberkulose.ger
dc.description.abstractTuberculosis remains one of the major global health threats responsible for over 1.5 million deaths each year. This ’success story’ of the causative agent Mycobacterium tuberculosis is thereby closely linked to a flexible metabolism, allowing growth despite the restrictive conditions within the human host. In this thesis, the flexibility of the mycobacterial central carbon metabolism is explored by modeling approaches integrating high-quality experimental data. The analyses zoom in from a network based view to the detailed functionalities of individual, virulence relevant pathways. The interconnection of the central carbon metabolism to the remaining metabolic network is charted as a prerequisite to characterize its thermodynamic landscape, debunking glycolysis as bottleneck in different nutritional conditions. Based on steady state metabolomics and proteomics data, regulatory sites for the metabolic transition between different carbon sources are predicted by a novel method. Finally, the flexible interplay between two seemingly redundant pathways for the catabolism of an in vivo-like carbon source is explained mechanistically by means of thermodynamic-kinetic modeling. By employing novel modeling methods in combination with high-resolution experimental data, this work adds to the mechanistic understanding of the context dependent flexibility of mycobacterial metabolism, an important target for the development of novel drugs in the battle against tuberculosis.eng
dc.language.isoeng
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin, Lebenswissenschaftliche Fakultät
dc.rightsNamensnennung - Keine kommerzielle Nutzung
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/de/
dc.subjectTuberkuloseger
dc.subjectRegulationger
dc.subjectmathematische Modellierungger
dc.subjectThermodynamikger
dc.subjectzentraler Kohlenstoffmetabolismusger
dc.subjectlineare Optimierungger
dc.subjectgewöhnliche Differentialgleichungenger
dc.subjectPropionat-Detoxifikationger
dc.subjectmodelingeng
dc.subjectcentral carbon metabolismeng
dc.subjecttuberculosiseng
dc.subjectthermodynamicseng
dc.subjectlinear optimizationeng
dc.subjectordinary differential equationseng
dc.subjectregualtioneng
dc.subjectpropionate detoxificationeng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleExploring flexibility and context dependency in the mycobacterial central carbon metabolism
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-100248941
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/17780
dc.identifier.alephidBV044338329
dc.date.accepted2016-12-09
dc.contributor.refereeKlipp, Edda
dc.contributor.refereeSauer, Uwe
dc.contributor.refereeHolzhütter, Hermann-Georg
dc.subject.dnb32 Biologie
dc.subject.rvkYE 1504
dc.subject.rvkWF 6750
dc.subject.rvkWD 9200
local.edoc.pages185
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionLebenswissenschaftliche Fakultät

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