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2017-12-05Dissertation DOI: 10.18452/18598
Quantifying the Life Stages of a Biomolecule: Implications for the Circadian Transcriptome
dc.contributor.authorLück, Sarah
dc.date.accessioned2017-12-05T08:38:38Z
dc.date.available2017-12-05T08:38:38Z
dc.date.issued2017-12-05
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/19295
dc.description.abstractViele biologische Prozesse im Verhalten von ganzen Organismen, aber auch in den Prozessen und der biochemischen Zusammensetzung von Zellen zeigen einen zirkadianen Rhythmus, also einen Rhythmus mit einer Periode von etwa 24 Stunden. Diese 24-Stunden-Rhythmen sind in der Genexpression auf allen Ebenen zu finden: von der Tran- skriptionsinitiation bis zur Proteindegradation. Auf Transkriptebene, zirkadiane mRNA-Produktion und mRNA-Abundanz ist umfassend gemessen. Auf der anderen Seite, zirkadiane posttranskriptionelle Regulation ist weit weniger verstanden. In dieser Arbeit untersuche ich, wie bisher ungemessene, posttranskriptionelle Prozesse die rhythmischen Eigenschaften der Genexpression beeinflussen. Dazu beschreibe ich die Lebensstadien eines Bio-Moleküls mit einem Modell-Motiv, einer einfachen Differentialgleichung mit zeitabhängigen, rhythmischen Raten. Als erstes diskutiere ich die Einschränkungen von Phase und Amplitude zirkadianer Transkripte, die nur von konstanter PTR beeinflusst werden. Bei vielen gemessenen Transkripten sind diese Einschränkungen verletzt. In diesen Fällen muss es eine rhythmische PTR geben. Ich untersuche, welche rhythmische PTR diese Fälle erklären können und führe einen statistischen Test ein, der auf unbeobachtete, rhythmische PTR testet. Durch die Analyse zweier Datensätze von Mausleber und -niere finde ich, dass 18% aller zirkadianen Gene in Niere und 34% in Leber rhythmisch posttranskriptionell reguliert sind. Im zweiten Teil analysiere ich weitere Aspekte von PTR in einem Hypothesen-getriebenen Ansatz. Ich zeige, dass Spleißen mit einem Rhythmus von 24 Stunden 12 Stunden-Rhythmen in der Abundanz von mRNA erzeugen kann. Als nächstes schlage ich ein Modell vor, das rhythmische Degradation von Mitgliedern der zirkadianen Uhr beschreibt. Schließlich erweitere ich das Modell-Grundmotiv zu einer partiellen Differentialgleichung (PDG), die das “Altern” von Molekülen beschreibt.ger
dc.description.abstractIn almost all organisms on Earth, many behavioral, physiological, and biochemical activities oscillate with a circadian rhythm, a rhythm with a period of about 24 hours. In gene expression, the 24-hour-rhythm can be found on all stages: from transcription initiation to protein degradation. On the transcript level, circadian mRNA production and mRNA abundance are comprehensively charted through numerous genome-wide high throughput studies. Circadian post-transcriptional regulation, however, is less well understood. In this thesis, I will investigate how unobserved post-transcriptional processes influence rhythmic properties of gene expression. To this end, I quantify the life-stages of biomolecules using one modeling motif, a simple ordinary differential equation describing production and degradation with time-dependent rhythmic rates. This basic modeling motif is systematically varied to examine and discuss various influences of post-transcriptional regulation (PTR) on circadian mRNA expression. I first discuss the restrictions of rhythmic phase and amplitude of circadian transcripts influenced by non-rhythmic PTR. For many genes these restrictions are violated and we have to assume the existence of a rhythmic PTR. I discuss which rhythmic PTR can explain these findings and further introduce a statistical test to quantify the extent of unobserved rhythmic PTR. Analyzing two data sets on mouse liver and kidney, I find that 18% of circadian genes in kidney and 34% in liver are under rhythmic post-transcriptional control. In a second part, I analyze more specific aspects of PTR in a hypothesis-driven approach. Firstly, I find that splicing with a rhythm of 24 hours is able to generate 12-hour rhythms in abundance of mature mRNA. Secondly, I propose and analyze a model to investigate rhythmic degradation of core clock genes. And finally, I extend the core modeling motif to a partial differential equation (PDE) model that accounts for the “aging” process of molecules.eng
dc.language.isoeng
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin
dc.rights(CC BY-SA 3.0 DE) Namensnennung - Weitergabe unter gleichen Bedingungen 3.0 Deutschlandger
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/de/
dc.subjectzirkadiane Biologieger
dc.subjectmathematische Modellierungger
dc.subjectTranskriptomger
dc.subjectpost-transkriptionelle Regulationger
dc.subjectcircadian biologyeng
dc.subjectmathematical modelingeng
dc.subjecttranscriptomeeng
dc.subjectpost-transcriptional regulationeng
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleQuantifying the Life Stages of a Biomolecule: Implications for the Circadian Transcriptome
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-110-18452/19295-5
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/18598
dc.date.accepted2017-06-02
dc.contributor.refereeHerzel, Hanspeter
dc.contributor.refereeWestermark, Pal O. Westermark
dc.contributor.refereeNaef, Felix
dc.subject.rvkWD 8050
dc.subject.rvkWC 7000
local.edoc.pages193
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionHumboldt-Universität (insgesamt)

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