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2018-02-15Dissertation DOI: 10.18452/18802
Entwicklung multivalenter Inhibitoren des Eintritts von Influenzaviren in Wirtszellen
dc.contributor.authorLauster, Daniel
dc.date.accessioned2018-02-15T13:13:05Z
dc.date.available2018-02-15T13:13:05Z
dc.date.issued2018-02-15
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/19527
dc.description.abstractDas Influenza A Virus (IAV) stellt weltweit eine ernstzunehmende Bedrohung für Gesundheit und Wirtschaft der Menschheit dar. Ein universeller und langanhaltender Impfstoff konnte noch nicht entwickelt werden und klinisch zugelassene Medikamente verlieren durch die rasante Entstehung von resistenten Stämmen zunehmend ihre Wirkung. Aus diesem Grund gewinnt die Erforschung neuer antiviraler Strategien zur Bekämpfung des Influenzavirus an Bedeutung zum Schutze unserer Gesellschaft. Eine vielversprechende Zielstruktur für die Entwicklung neuer antiviraler Medikamente stellt das virale Hämagglutinin (HA) dar. Das HA liegt in hoher Dichte auf Influenzaviren vor und ermöglicht die Bindung an Sialinsäuren (SA) auf Wirtszellen und die Verschmelzung mit deren Lipidmembran. HA-bindende Moleküle entfalten eine hemmende Wirkung bereits bei dem ersten Kontakt mit Zellen, sodass eine Infektion erst gar nicht stattfinden kann. Aufgrund einer hohen HA-Dichte auf der Virusoberfläche eignen sich besonders multivalente SA tragende Nanopartikel für die Hemmung einer viralen Infektion. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen, wurden in der vorliegenden Arbeit neue multivalente Binder gegenüber dem viralen Hämagglutinin (HA) entwickelt und studiert. Im Gegensatz zu bereits bekannten multivalenten Sialosiden, die in einer undefinierten räumlichen Orientierung auf Polymergerüsten präsentiert wurden, konnten in der vorliegenden Arbeit strukturelle Aspekte identifiziert werden, um Gerüstsysteme mit optimaler Rezeptorpräsentation gegenüber der Influenza A Virusoberfläche zu generieren. Neben SA-basierten Polymersystemen wurde auch ein gegen HA gerichtetes Peptid aus einem Antikörper identifiziert, welches sich auch für eine multivalente Interaktion mit IAV eignet. Diese Arbeit ermöglicht neue Einblicke in die Auswahl geeigneter Trägersysteme, eines optimalen Rezeptorabstandes und der Verwendung alternativer Rezeptoren mit dem Ziel einer Infektionshemmung von IAV.ger
dc.description.abstractInfluenza A virus (IAV) still poses a serious threat to global health and economy of mankind. So far, a universal, long-lasting vaccine could not be developed, and clinically approved drugs are prone to lose activity due to the fast development of resistant strains. Because of this, research on new antiviral compounds and strategies to combat influenza viruses is of great importance for the protection of our society. A promising candidate for the development of novel antiviral drugs is the viral hemagglutinin (HA) protein. HA is present at high density on the viral envelope, which allows binding to sialic acid (SA) molecules on host cells and fusion with their membrane. Following, HA binding molecules have an inhibitory effect at the very first step of the infection cycle, leading to the inability of an infection. Based on a high HA density on the viral surface, SA carrying nanoparticles qualify for the inhibition of a viral infection. Based on this knowledge the study at hand demonstrates the development of new multivalent binders against viral HA and discusses them critically. In contrast to published multivalent sialosides, which are displayed in an undefined fashion on polymer scaffolds, the results of this thesis support the identification of structural requirements for the design of new scaffold systems with an optimal match to the viral surface. Beside sialoside based polymer systems, completely new peptide based systems, based on an HA binding antibody, were developed. Similar to polyglycerolsialosides, such multivalent peptide-decorated polymers were able to achieve nanomolar binding inhibition constants, too. In summary, this thesis enables new insights into the choice of a suitable carrier system, the optimal receptor spacing, and the use of alternative receptors with the ultimate goal of virus neutralization.eng
dc.language.isoger
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin
dc.rights(CC BY-NC-ND 3.0 DE) Namensnennung - Nicht-kommerziell - Keine Bearbeitung 3.0 Deutschlandger
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/
dc.subjectInfluenzavirusger
dc.subjectMultivalente Binderger
dc.subjectAntivirale Substanzenger
dc.subjectNanopartikelger
dc.subjectMikroskalige Thermophoreseger
dc.subjectInfluenza viruseng
dc.subjectMultivalent binderseng
dc.subjectAntiviral compoundseng
dc.subjectNanoparticleseng
dc.subjectMicroscale thermophoresiseng
dc.subject.ddc570 Biowissenschaften; Biologie
dc.titleEntwicklung multivalenter Inhibitoren des Eintritts von Influenzaviren in Wirtszellen
dc.typedoctoralThesis
dc.subtitleStrukturelle Faktoren, die das antivirale Potential bestimmen
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-110-18452/19527-1
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/18802
dc.date.accepted2018-01-25
dc.contributor.refereeHermann, Andreas
dc.contributor.refereeHaag, Rainer
dc.contributor.refereeHackenberger, Christian
dc.subject.rvkXD 7262
dc.subject.rvkVS 8757
local.edoc.pages167
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionLebenswissenschaftliche Fakultät

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