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2018-08-01Dissertation DOI: 10.18452/19316
Proteotoxicity links therapy-induced cancer cell senescence to Alzheimer’s disease
dc.contributor.authorDhawan, Dhriti
dc.date.accessioned2018-08-01T11:33:13Z
dc.date.available2018-08-01T11:33:13Z
dc.date.issued2018-08-01
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/20077
dc.description.abstractEine seneszente Zelle erfährt proteotoxischen Stress durch einen Prozess, der als “Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP)” bezeichnet wird. SASP Faktoren involvieren vermehrte Produktion von Cytokinen und Chemokinen, die die Proteinhomöostase stören. Das führt zu Stress im Endoplasmatischen Retikulum (ER), Unfolded Protein Response (UPR) sowie erhöhter Autophagie in seneszenten Zellen. In dieser Arbeit zeigen wir, dass Therapie-induzierte Seneszenz (TIS), ausgelöst durch Adriamycin (ADR) oder Cyclophosphamid (CTX), zu einer erhöhten Expression von Alzheimer-assoziierten Genen führt. Das ist allerdings nur der Fall, wenn TIS mit SASP und Proteotoxizität korreliert. Außerdem zeigen wir, dass transgene Mäuse mit Alzheimer ebenso Eigenschaften von Seneszenz aufweisen. Mutationen in Genen wie Amyloid-Precursor-Protein (APP) und Presenilin 1 (PSEN1) erzeugen nicht nur Alzheimer, sondern verstärken auch Seneszenz. In APPPS1+/- transgenen Mäusen treten seneszente Zellen zusammen mit Amyloid β (Aβ) Plaques auf. Gleichfalls führt die Überexpression von APP in der Neuroblastom Zelllinie SH-SY5Y zu einer Erhöhung von Seneszenz-Markern, einschließlich ER Stress und Autophagie-assoziierten Lysosomen. Diese Beobachtungen implizieren einen Zusammenhang zwischen Seneszenz und Alzheimer. Wir präsentieren Proteotoxizität als gemeinsamen Nenner dieser beiden Pathologien. Allerdings kommen wir zu dem Ergebnis, dass APP und PSEN1 keine Regulatoren von TIS sind. APP trägt zur TIS-assoziierten Proteotoxizität bei, da ein knock-down von APP zu einer Reduzierung des ER Stress führt. Außerdem, können seneszente Zellen mittels Blockierung der APP Spaltung und somit Bildung von Aβ Plaques durch den Gamma-Sekretase Inhibitor Semagacestat, selektiv getötet werden. Das deutet auf ein senolytisches Potential hin. Allerdings hat Semagacestat keinen Einfluss auf die Expression von ER Stress Marker. Dies suggeriert, dass APP in Eμ-myc Lymphomen Aβ-unabhängig zu ER Stress beiträgt, während diese in Alzheimer eine zentrale Rolle in der Phathophysiologie spielen.ger
dc.description.abstractA senescent cell experiences proteotoxic stress in consequence to senescence-associated secretory phenotype (SASP). SASP factors involve increased production of cytokines and chemokines, which overload and disrupt protein homeostasis. This induces endoplasmic reticulum (ER) stress, unfolded protein response (UPR) as well as elevated autophagic-lysosomal burden in senescent cells, further promoting the formation of misfolded proteins. In this thesis we found, in Eμ-myc transgenic mice lymphomas, therapy-induced senescence (TIS) by Adriamycin or Cyclophosphamide treatment leads to an up regulation of genes involved in Alzheimer’s disease (AD). However, this is true only when TIS correlates with SASP, leading to proteotoxicity. On the other hand, we demonstrate that transgenic AD inflicted mice also present with features of senescence. Mutations of genes such as amyloid precursor protein (APP) and presenilin1 (PSEN1), not only engender AD, but also augment senescence. In APPPS1+/- transgenic mice, the senescent cells co-occur with amyloid β (Aβ) plaques. Likewise, in neuroblastoma cell line SH-SY5Y, APP overexpression results in upregulation of senescence markers, including markers for ER stress and autophagic-lysosomal burden. These observations imply that there is a crosstalk between senescence and AD. We demonstrate proteotoxicity as a common denominator between the two pathologies. However, we found that APP and PSEN1 are not regulators of TIS. APP contributes to proteotoxic stress associated with TIS as knocking down of APP leads to a reduction of ER stress. Inhibiting Aβ formation by targeting the processing of APP using Semagacestat- a gamma-secretase inhibitor, selectively targets senescent cells resulting in cell death. This indicates its senolytic potential. However, Semagacestat has no impact on the expression of ER stress markers. This suggested that in Eμ-myc lymphomas, APP contributes to ER stress in an Aβ-independent fashion, unlike in AD, where Aβ is considered central to its pathophysiology.eng
dc.language.isoeng
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin
dc.rights(CC BY-NC-ND 3.0 DE) Namensnennung - Nicht-kommerziell - Keine Bearbeitung 3.0 Deutschlandger
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de/
dc.subjectProteotoxizitätger
dc.subjectSeneszenzger
dc.subjectAlzheimerger
dc.subjectAPPger
dc.subjectAPPeng
dc.subjectTherapy-induced senescenceeng
dc.subjectAlzheimer'seng
dc.subjectProteotoxicityeng
dc.subjectSASPeng
dc.subject.ddc570 Biowissenschaften; Biologie
dc.titleProteotoxicity links therapy-induced cancer cell senescence to Alzheimer’s disease
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-110-18452/20077-1
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/19316
dc.date.accepted2018-05-23
dc.contributor.refereeSchmitt, Clemens A.
dc.contributor.refereeLeutz, Achim
dc.contributor.refereePriller, J.
dc.subject.rvkWX 7501
dc.subject.rvkYG 4012
dc.subject.rvkYG 4013
dc.subject.rvkYG 4018
dc.subject.rvkWE 2000
local.edoc.pages124
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionLebenswissenschaftliche Fakultät

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