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2018-08-31Dissertation DOI: 10.18452/19369
Differentielle Expression des Tyrosin-Kinoms bei akuter lymphatischer Leukämie des erwachsenen Alters
dc.contributor.authorSchmachtenberg, Anna-Juliane
dc.date.accessioned2018-08-31T08:57:41Z
dc.date.available2018-08-31T08:57:41Z
dc.date.issued2018-08-31
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/20131
dc.description.abstractTyrosinkinasen (TK) sind Schlüsselregulatoren der zellulären Signaltransduktion und beeinflussen Zellzyklus, Zellüberleben, Apoptose, Proliferation und Differenzierung. Die Dysregulation der TK-Aktivität trägt zur Entwicklung von Leukämie und anderen malignen Erkrankungen bei. So sind 25% der akuten lymphatischen Leukämien bei Erwachsenen (ALL) durch die BCR-ABL1-Translokation bedingt. Trotz intensiver Therapie beträgt das 5-Jahres-Überleben von erwachsenen Patienten mit ALL nur etwa 50 %. Als Alternative zu herkömmlichen Chemotherapeutika bietet der Einsatz von spezifisch wirkenden TK-Inhibitoren einen individualisierten Therapieansatz mit idealerweise weniger Nebenwirkungen und einem dadurch verbesserten Outcome. Um mögliche neue therapeutische Ziele zu identifizieren, wurde eine systematische Untersuchung der Expressionsveränderungen des gesamten Tyrosinkinoms durchgeführt. Eine Vielzahl verschiedener Tyrosinkinasen zeigte starke Veränderungen im Expressionsprofil von ALL-Zellen. Ein Teil dieser Expressionsänderungen kam durch das veränderten Methylierungsprofil der ALL-Zellen zustande. EPHA7 und PTK2 sind potentielle Marker für B-Linien ALL und NTRK3, ERBB4 und ZAP70 für T-Linien ALL. Die interindividuell variierende Expression der Tyrosinkinasen EPHA3, EPHB3, KIT, ZAP70 und PDGFRB könnte eine genauere Risikoeinstufung ermöglichen. Insbesondere sind die Tyrosinkinasen ABL1, DDR1, EPHA7, FGFR1, ERBB4, FLT1, FLT3, FLT4, LCK, LTK, PTK2, PTK2B, PTK7, SRC, TEC und TYK2 vielversprechende therapeutische Ziele, die im hämatopoetischen System die Proliferation fördern und / oder die Apoptose hemmen. Eine proliferationsfördernde Wirkung von überexprimiertem FLT4 konnte erstmals gezeigt werden. Die Vielfalt der Veränderungen in der Tyrosinkinase-Expression scheint eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von ALL zu spielen und TK könnte vielversprechende neue therapeutische Ziele sein.ger
dc.description.abstractTyrosine kinases (TK) are key regulators of cellular signal transduction and affect cell cycle, cell survival, apoptosis, proliferation and differentiation. Dysregulation of TK activity contributes to the development of leukemia and other malignancies. So are 25 % of adult acute lymphoblastic leukemias (ALL) driven by the BCR-ABL1 translocation. Despite intensive therapy, the 5-year overall survival of adult patients with ALL is about 50 %. In contrast to conventional chemotherapeutic agents, the use of specific-acting TK-inhibitors offers an individualized therapeutic approach with less side-effects and a better outcome. To identify possible new therapeutic targets, a systematic survey of expression changes of the entire tyrosine kinome was carried out. A variety of different tyrosine kinases showed great changes in the expression profile of ALL-cells. Part of these expression changes can be attributed to a changed methylation profile in adult ALL. EPHA7 and PTK2 are potential markers for B-line ALL and the NTRK3, ERBB4 and ZAP70 for T-lines ALL. The interindividual varying expression of the tyrosine kinases EPHA3, EPHB3, KIT, ZAP70 and PDGFRB presumably allows a more precise risk classification. In particular, the tyrosine kinases ABL1, DDR1, EPHA7, FGFR1, ERBB4, FLT1, FLT3, FLT4, LCK, LTK, PTK2, PTK2B, PTK7, SRC, TEC and TYK2 are promising therapeutic targets, which promotes proliferation and/or inhibits apoptosis in the hematopoietic system. A proliferation promoting effect of overexpressed FLT4 could be shown for the first time. The variety of changes in the tyrosine kinase expression seems to play an important role in the development of ALL and TK could be promising new therapeutic targets.eng
dc.language.isoger
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin
dc.rights(CC BY-NC-SA 3.0 DE) Namensnennung - Nicht-kommerziell - Weitergabe unter gleichen Bedingungen 3.0 Deutschlandger
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/de/
dc.subjectTyrosinkinasenger
dc.subjectRezeptor-Tyrosinkinasenger
dc.subjectExpressionsanalyseger
dc.subjectakute lymphatische Leukämieger
dc.subjectFLT4ger
dc.subjectPTK2ger
dc.subjectPTK7ger
dc.subjectEPHA7ger
dc.subjectTyrosin-Kinomger
dc.subjecttyrosine kinaseeng
dc.subjectreceptor tyrosine kinaseeng
dc.subjectgene expressioneng
dc.subjecttyrosine kinomeng
dc.subjectacute lymphblastic leukemiaeng
dc.subjectFLT4eng
dc.subjectPTK2eng
dc.subjectEPHA7eng
dc.subjectPTK7eng
dc.subject.ddc500 Naturwissenschaften und Mathematik
dc.subject.ddc570 Biologie
dc.titleDifferentielle Expression des Tyrosin-Kinoms bei akuter lymphatischer Leukämie des erwachsenen Alters
dc.typedoctoralThesis
dc.subtitleDissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor rerum naturalium
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-110-18452/20131-8
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/19369
dc.date.accepted2017-12-12
dc.contributor.refereeMatuschewski, Kai
dc.contributor.refereeBurmeister, Thomas
dc.contributor.refereeHummel, Michael
dc.subject.rvkXH 4104
dc.subject.rvkXH 2554
dc.subject.rvkYC 2513
dc.subject.rvkYC 2512
dc.subject.rvkYC 2515
local.edoc.pages217
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionLebenswissenschaftliche Fakultät

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