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2020-02-27Dissertation DOI: 10.18452/20011
Immunogenität und immunmodulatorische Eigenschaften von autologen und allogenen parenchymalen Nierenzellen differenziert aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen
dc.contributor.authorRoßbach, Bella Andreasowna
dc.date.accessioned2020-02-27T07:58:51Z
dc.date.available2020-02-27T07:58:51Z
dc.date.issued2020-02-27none
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/21956
dc.description.abstractChronisches Nierenversagen kann zu einem endgültigen Funktionsverlust der Nieren führen. Nierenersatztherapien bleiben dabei die einzigen lebensrettenden Behandlungsmaßnahmen. Der globale Bedarf an Nierenorganen übersteigt jedoch bei weitem die Anzahl verfügbarer Spenderorgane. Humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSC) stellen eine vielversprechende Quelle für die Generierung funktioneller Nierenzellen dar. Die hiPSC-abgeleiteten Nierenzellen könnten zukünftig für zelluläre Ersatztherapien verwendet werden. Innerhalb dieser Arbeit sollten die aus hiPSC-abgeleiteten Nierenzellen auf ihre Immunogenität überprüft werden. Dafür wurden hiPSC-Linien, reprogrammiert aus primären Urinzellen gesunder Spender, generiert. Die hiPSC wurden daraufhin in renale Vorläuferzellen (IM-Zellen) und proximale Tubuluszellen (PT-Zellen) differenziert. Die immunphänotypische Analyse ergab eine generell verminderte Expression immun-relevanter Gene verglichen zu adulten Urinzellen. Für die Immunigenitätsbestimmung wurden die Nierenzellen jeweils mit autologen oder allogenen Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) kokultiviert. Die IM- sowie PT-Zell-Kokulturen mit PBMC gesunder Spender sowie von Patienten mit diabetischer Nephropathie ergaben keine Proliferation autoreaktiver sowie allogener T-Zellen, im Vergleich zu primäre Urinzellen mit gleichen HLA-Merkmalen. Des Weiteren wiesen IM- und PT-Zellen aktive immunsupprimierende Eigenschaften auf. Diese konnten in langzeit-kultivierten PT-Zellen nicht mehr beobachtet werden. Zusätzlich zeigten die hiPSC-abgeleiteten Nierenzellen eine Anfälligkeit gegenüber autologe sowie allogene natürliche Killerzellen (NK-Zellen). Diese Studie ergab erstmalig Einblicke in die Dynamiken der T- und NK-Zell-Antworten renal differenzierter hiPSC. Die hier gewonnenen Erkenntnisse können für die Entwicklung zukünftiger Therapien beitragen, um eine sichere Transplantation von hiPSC-abgeleiteten Nierenzellen, selbst im allogenen System, zu ermöglichen.ger
dc.description.abstractKidneys are essential for numerous vital processes. Chronic damage can lead to end stage renal disease with the requirement of kidney replacement therapies. Kidneys are nowadays the most frequently transplanted human organs, however, the transplant demand is far exceeding the number of available donations. Human induced pluripotent stem cells (hiPSC) represent a promising alternative approach for the generation of functional renal differentiated cells suitable for autologous cell replacement therapies (CRT). Yet, the immunogenic potential of hiPSC and their progenies are among the major concerns. This study aimed to analyze immunogenic effects of hiPSC-derived renal cells in autologous and allogeneic settings in vitro. Therefor, primary urinary cells (pUC) from healthy donors were reprogrammed into hiPSC, which were differentiated into renal progenitors (IMC) and into proximal tubular cells (PTC). Immune-phenotypic characterization revealed overall reduced expression of immune-relevant genes in hiPSC and renal derivatives compared to pUC. Co-culture experiments of IMC or PTC with either autologous or allogeneic peripheral blood mononuclear cells of healthy donors or patients with diabetic nephropathy revealed no induction of T cell proliferation in comparison to pUC cells with the same HLA-types. IMC and PTC showed immunomodulatory effects on allogeneic T cell proliferation. These immunosuppressive capacities were lost in long-term cultivated PTC. hiPSC-derived renal cells showed to elicit autologous as well as for allogeneic natural killer cells (NK cells). This study provided insights about the immunogenic properties of hiPSC-derived renal cells. In vitro experiments revealed new hints about the dynamics of T- and NK cell responses dependent on the differentiation status of hiPSC-derived renal cells. These data show translational potential for the development of future CRT strategies aiming safe transplantation of hiPSC-derived renal cells across HLA barriers.eng
dc.language.isogernone
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin
dc.relation.haspart10.1016/j.scr.2016.09.002
dc.relation.haspart10.1016/j.scr.2015.12.018
dc.rights(CC BY 4.0) Attribution 4.0 Internationalger
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.subjecthumane induzierte pluripotent Stammzellenger
dc.subjectrenale Differenzierungger
dc.subjectImmunogenitätger
dc.subjectAutologe und allogene Toleranzger
dc.subjectZelltherapieger
dc.subjecthuman induced pluripotent stem cellseng
dc.subjectrenal differentiationeng
dc.subjectimmunogenicityeng
dc.subjectautologous and allogenic toleranceeng
dc.subjectcell therapyeng
dc.subject.ddc610 Medizin und Gesundheitnone
dc.subject.othercell therapynone
dc.titleImmunogenität und immunmodulatorische Eigenschaften von autologen und allogenen parenchymalen Nierenzellen differenziert aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellennone
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-110-18452/21956-5
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/20011
dc.date.accepted2019-03-13
dc.contributor.refereeReinke, Petra
dc.contributor.refereeVolk, Hans-Dieter
dc.contributor.refereeRadbruch, Andreas
local.edoc.pages188none
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionLebenswissenschaftliche Fakultätnone

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