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2020-10-22Dissertation DOI: 10.18452/21995
Molecular Mechanisms of Intercellular Coupling among Peripheral Circadian Oscillators
dc.contributor.authorFinger, Anna-Marie
dc.date.accessioned2020-10-22T15:22:09Z
dc.date.available2020-10-22T15:22:09Z
dc.date.issued2020-10-22none
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/22744
dc.description.abstractZirkadiane Uhren sind Zell-autonome Oszillatoren. Aus diesem Grund ist deren interzelluläre Kopplung essentiell, um die Synchronität zirkadianer Oszillatornetzwerke zu erhalten und die Störung zirkadianer Gewebsfunktionen zu verhindern. Neuronale Oszillatoren des Nucleus suprachiasmaticus (SCN), der Schrittmacher-Uhr im Zentralnervensystem der Säugetiere, koppeln interzellulär und über den Austausch sekretierter Neurotransmitter. Die Fähigkeit zirkadianen Oszillatoren peripherer Gewebe interzellulär zu koppeln ist hingegen stark umstritten und molekulare Mechanismen sind unbekannt. In dieser Dissertation zeigen wir, dass periphere Oszillatoren in der Tat interzellulär über den Austausch sekretierter Signalmoleküle koppeln und identifizieren TGF-b als peripheren Kopplungsfaktor. Weiterhin zeigen wir, dass TGF-b die cAMP Enhancer-Motiv abhängige, als auch Immediate Early Expression des Uhr-Gens PER2 induziert und folglich die Phasenanpassung molekularer zirkadianer Oszillationen reguliert. Genetische und pharmakologische Störeinflüsse verursachen die Dysregulation des TGF-b Signalweges und begünstigen die Desynchronisierung zellulärer Oszillatoren, welche sich in Amplitudenreduktion und verstärkter Sensitivität gegenüber Zeitgeber-Signalen äußert. Die in dieser Dissertation präsentierten Ergebnisse, legen einen bisher unbekannten molekularen Mechanismus intrazellulärer Kopplung peripherer zirkadianer Oszillatoren dar und eröffnen neue Perspektiven auf die Bedeutung der Synchronität peripher zirkadianer Uhren für rhythmische Organfunktionen und zirkadiane Gesundheit.ger
dc.description.abstractCircadian clocks are cell-autonomous oscillators. Intercellular coupling is crucial to prevent desynchronization of oscillator networks and thus, the disruption of circadian tissue functions. While neuronal oscillators within the mammalian central clock, the suprachiasmatic nucleus (SCN), couple intercellularly via the exchange of secreted neurotransmitters, intercellular coupling among peripheral oscillators is highly debated and molecular mechanisms are unknown. Here, we show that peripheral circadian oscillators couple intercellularly via exchange of secreted signaling molecules and identify TGF-ß as peripheral coupling factor. TGF-ß signaling induces the cAMP response element dependent, immediate-early expression of the clock gene PER2, thereby phase-adjusting the molecular circadian oscillator. Genetic or pharmacologic disruption of TGF-ß signaling causes desynchronization of cellular oscillators resulting in amplitude reduction and increased sensitivity towards Zeitgeber cues. Our findings reveal a previously unknown mechanism of peripheral coupling and open new perspectives on the importance of peripheral clock synchrony for rhythmic organ functions and circadian health.eng
dc.language.isogernone
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin
dc.rights(CC BY-NC-ND 4.0) Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalger
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectzirkadiane Uhrenger
dc.subjectInterzelluläre Kopplungger
dc.subjectperiphere zirkadiane Uhrenger
dc.subjectTGF-betager
dc.subjectcircadian clockseng
dc.subjectintercellular couplingeng
dc.subjectperipheral circadian clockseng
dc.subjectTGF-betaeng
dc.subject.ddc570 Biologienone
dc.subject.ddc529 Chronologienone
dc.titleMolecular Mechanisms of Intercellular Coupling among Peripheral Circadian Oscillatorsnone
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-110-18452/22744-7
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/21995
dc.date.accepted2020-06-19
dc.contributor.refereeHerzel, Hans-Peter
dc.contributor.refereeKramer, Achim
dc.contributor.refereeGatfield, David
dc.subject.rvkWD 8050
local.edoc.pages236none
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionLebenswissenschaftliche Fakultätnone

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