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2021-02-24Dissertation DOI: 10.18452/22398
Multivalente Kohlenhydrat-PNA∙DNA-Konjugate zur Charakterisierung von Hämagglutininen und Entwicklung hochpotenter Inhibitoren von Influenza-Viren
dc.contributor.authorBandlow, Victor
dc.date.accessioned2021-02-24T09:22:31Z
dc.date.available2021-02-24T09:22:31Z
dc.date.issued2021-02-24none
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/23121
dc.description.abstractDas Prinzip der Multivalenz ist in der Natur allgegenwärtig, welches auch von Influenza-Viren genutzt wird, um über ihre Oberflächenproteine an epitheliale Wirtszellen zu binden. Diese Interaktion bietet einen interessanten Ansatzpunkt für multivalente Inhibitoren, wenn es gelingt, die Bedingungen für eine effiziente Wechselwirkung mit dem Virus zu entschlüsseln. Hierzu wurde in dieser Arbeit eine Charakterisierung des Hämagglutinin-Trimers (HA) auf viralen Partikeln mittels Kohlenhydrat-Nukleinsäuregerüsten und Kohlenhydrat-Polyethylenglykol (PEG)-Gerüsten vorgenommen. Distanz-Affinitäts-Beziehungen für die Interaktion des trimeren HA mit den bivalenten Präsentationen des Sialyl-LacNAc zeigten, dass bivalente PEG-Konjugate nicht in der Lage sind, eine bivalente Verstärkung der Wechselwirkungen mit der löslichen HA-Ektodomäne oder mit HA auf der viralen Oberfläche herbeizuführen, wobei die räumliche Rasterung mit PNA∙DNA-Gerüsten eine bimodale Distanz-Affinitäts-Beziehung ergab. Ein Affinitätsmaximum in einem Abstand von 52 - 59 Å wurde einer simultanen Bindung an zwei kanonische Bindungsstellen eines HA-Trimers zugeordnet, wobei ein zweites Affinitätsmaximum bei 26 Å auf die Existenz einer sekundären Bindungsstelle hindeutet. In dieser Arbeit wurde erstmals die multivalente Präsentation von Glykoliganden auf langen repetitiven DNA-Templaten demonstriert. Es wurden Nukleinsäure-Komplexe erhalten die eine vollständige Inhibierung der Virus-induzierten Hämagglutination bei einer Konzentration von 10^(-9) M des Templats erzielten, was einer 10^7-fachen Verstärkung bezogen auf den monovalenten Zucker entspricht. Neben einer hochpotenten Inhibition offenbarten distanzoptimierte bivalente und multivalente Binder auf Nukleinsäuregerüsten auch subtypspezifische Inhibition.ger
dc.description.abstractThe principle of multivalency is omnipresent in nature, which is also used by influenza viruses to bind to epithelial host cells via their surface proteins. This interaction offers an interesting starting point for multivalent inhibitors if the conditions for an efficient interaction with the virus can be deciphered. For this purpose, the hemagglutinin trimer (HA) on viral particles was characterized using carbohydrate-nucleic acid scaffolds and carbohydrate-polyethylene glycol (PEG) scaffolds. Distance-affinity relationships for the interaction of the trimeric HA with the bivalent presentations of the sialyl-LacNAc showed that bivalent PEG conjugates are not capable of a bivalent enhancement of the interactions with the soluble HA ectodomain or with HA on the viral surface, whereby the spatial screening with PNA∙DNA scaffolds resulted in a bimodal distance-affinity relationship. An affinity maximum at a distance of 52 - 59 Å was assigned to simultaneous binding to two canonical binding sites of an HA trimer, with a second affinity maximum at 26 Å indicating the existence of a secondary binding site. In this work the multivalent presentation of carbohydrate ligands on long repetitive DNA templates was demonstrated for the first time. Nucleic acid complexes were obtained which achieved a full inhibition of the virus-induced hemagglutination at a concentration of 10^(-9) M of the template, which corresponds to a 10^7-fold increase in relation to the monovalent sugar. In addition to a highly potent inhibition, distance-optimized bivalent and multivalent binders on nucleic acid structures also revealed subtype-specific inhibition.eng
dc.language.isogernone
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin
dc.rights(CC BY-NC-ND 4.0) Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalger
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectDNAger
dc.subjectRäumliche Rasterungger
dc.subjectInfluenza-Virusger
dc.subjectHämagglutininger
dc.subjectMultivalenzger
dc.subjectDNAeng
dc.subjectspatial screeningeng
dc.subjectmultivalencyeng
dc.subjectinfluenza viruseng
dc.subjecthemagglutinineng
dc.subject.ddc547 Organische Chemienone
dc.titleMultivalente Kohlenhydrat-PNA∙DNA-Konjugate zur Charakterisierung von Hämagglutininen und Entwicklung hochpotenter Inhibitoren von Influenza-Virennone
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-110-18452/23121-9
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/22398
dc.date.accepted2021-01-22
dc.contributor.refereeSeitz, Oliver
dc.contributor.refereeArenz, Christoph
dc.contributor.refereeWittmann, Valentin
local.edoc.pages162none
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultätnone
dc.relation.references10.1021/jacs.7b09967
dc.relation.references10.1002/cbic.201800643

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