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2021-06-28Dissertation DOI: 10.18452/23008
Cis-regulation and genetic control of gene expression in neuroblastoma
dc.contributor.authorBurkert, Christian Martin
dc.date.accessioned2021-06-28T08:09:16Z
dc.date.available2021-06-28T08:09:16Z
dc.date.issued2021-06-28none
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/23696
dc.description.abstractGenregulation beeinflusst Phänotypen im Kontext von Gesundheit und Krankheit. In Krebszellen regulieren genetische und epigenetische Faktoren die Genexpression in cis. Das Neuroblastom ist eine Krebserkrankung, die häufig im Kindesalter auftritt. Es ist gekennzeichnet durch eine geringe Anzahl exonischer Mutationen und durch häufige Veränderungen der somatischen Kopienzahl, einschließlich Genamplifikationen auf extrachromosomaler zirkulärer DNA. Bisher ist wenig darüber bekannt, wie lokale genetische und epigenetische Faktoren Gene im Neuroblastom regulieren. In dieser Arbeit kombiniere ich die allelspezifische Analyse ganzer Genome (WGS), Transkriptome und zirkulärer DNA von Neuroblastom-Patienten, um genetische und cis-regulatorische Effekte zu charakterisieren. Ich zeige, dass somatische Dosis-Effekte der Kopienzahl andere lokale genetische Effekte dominieren und wichtige Signalwege regulieren. Genamplifikationen zeigen starke Dosis-Effekte und befinden sich häufig auf großen extrachromosomalen zirkulären DNAs. Die vorgestellte Analyse zeigt, dass der Verlust von 11q zu einer Hochregulation von Histonvarianten H3.3 und H2A in Tumoren mit alternativer Verlängerung der Telomere (ALT) führt, und dass erhöhte somatische Kopienzahl die Expression der TERT Gens verstärken können. Weitere Erkenntnisse sind, dass 17p-Ungleichgewichte und die damit verbundene Herunterregulierung neuronaler Gene sowie die Hochregulierung des genomisch geprägten Gens RTL1 durch Kopienzahl-unabhängige allelische Dosis-Effekte mit einer ungünstigen Prognose verbunden sind. Die cis-QTL-Analyse bestätigt eine zuvor beschriebene Regulation des LMO1 Gens durch einen Enhancer-Polymorphismus und charakterisiert das regulatorische Potenzial weiterer GWAS-Risiko-Loci. Die Arbeit unterstreicht die Bedeutung von Dosis-Effekten im Neuroblastom und liefert eine detaillierte Übersicht regulatorischer Varianten, die in dieser Krankheit aktiv sind.ger
dc.description.abstractGene regulation controls phenotypes in health and disease. In cancer, the interplay between germline variation, genetic aberrations and epigenetic factors modulate gene expression in cis. The childhood cancer neuroblastoma originates from progenitor cells of the sympathetic nervous system. It is characterized by a sparsity of recurrent exonic mutations but frequent somatic copy-number alterations, including gene amplifications on extrachromosomal circular DNA. So far, little is known on how local genetic and epigenetic factors regulate genes in neuroblastoma to establish disease phenotypes. I here combine allele-specific analysis of whole genomes, transcriptomes and circular DNA from neuroblastoma patients to characterize genetic and cis-regulatory effects, and prioritize germline regulatory variants by cis-QTLs mapping and chromatin profiles. The results show that somatic copy-number dosage dominates local genetic effects and regulates pathways involved in telomere maintenance, genomic stability and neuronal processes. Gene amplifications show strong dosage effects and are frequently located on large but not small extrachromosomal circular DNAs. My analysis implicates 11q loss in the upregulation of histone variants H3.3 and H2A in tumors with alternative lengthening of telomeres and cooperative effects of somatic rearrangements and somatic copy-number gains in the upregulation of TERT. Both 17p copy-number imbalances and associated downregulation of neuronal genes as well as upregulation of the imprinted gene RTL1 by copy-number-independent allelic dosage effects is associated with an unfavorable prognosis. cis-QTL analysis confirms the previously reported regulation of the LMO1 gene by a super-enhancer risk polymorphism and characterizes the regulatory potential of additional GWAS risk loci. My work highlights the importance of dosage effects in neuroblastoma and provides a detailed map of regulatory variation active in this disease.eng
dc.language.isoengnone
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin
dc.rights(CC BY-SA 4.0) Attribution-ShareAlike 4.0 Internationalger
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/
dc.subjectKrebsgenomikger
dc.subjectBioinformatikger
dc.subjectNeuroblastomger
dc.subjectGenregulationger
dc.subjectEpigenetikger
dc.subjectGenomsequenzierungger
dc.subjectKrebsger
dc.subjectExtrachromosomale zirkuläre DNAger
dc.subjecteQTLger
dc.subjectaseQTLger
dc.subjectTranscriptomger
dc.subjectecDNAger
dc.subjectRNA-seqger
dc.subjectQuantitativer Merkmalslokusger
dc.subjectGenexpressionger
dc.subjectPathologieger
dc.subjectMedizinger
dc.subjectErhaltung der Telomereger
dc.subjectAlternative Verlängerung der Telomereger
dc.subjectOnkologieger
dc.subjectSequenzierung ganzer Genomeger
dc.subjectWGSger
dc.subjectMolekularbiologieger
dc.subjectQuantitative Trait Locuseng
dc.subjectCancer genomicseng
dc.subjectComputational biologyeng
dc.subjectNeuroblastomaeng
dc.subjectGene regulationeng
dc.subjectCancereng
dc.subjectExtrachromosomal circular DNAeng
dc.subjectecDNAeng
dc.subjectWhole-genome sequencingeng
dc.subjectRNA-seqeng
dc.subjecteQTLeng
dc.subjectaseQTLeng
dc.subjectBioinformaticseng
dc.subjectEpigeneticseng
dc.subjectTranscriptomeeng
dc.subjectGene expressioneng
dc.subjectPathologyeng
dc.subjectMedicineeng
dc.subjectTelomere maintenanceeng
dc.subjectAlternative lengthening of telomereseng
dc.subjectOncologyeng
dc.subjectWGSeng
dc.subjectMolecular biologyeng
dc.subject.ddc570 Biologienone
dc.subject.ddc610 Medizin und Gesundheitnone
dc.subject.ddc004 Informatiknone
dc.subject.ddc616 Krankheitennone
dc.titleCis-regulation and genetic control of gene expression in neuroblastomanone
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-110-18452/23696-1
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/23008
dc.date.accepted2021-06-18
dc.contributor.refereeOhler, Uwe
dc.contributor.refereeBlüthgen, Nils
dc.contributor.refereeBeerenwinkel, Niko
dc.subject.rvkXH 8554
dc.subject.rvkXH 8562
dc.subject.rvkXH 8563
local.edoc.pages285none
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionLebenswissenschaftliche Fakultätnone

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