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2021-07-13Dissertation DOI: 10.18452/23035
Identifying the mechanisms of antidepressant drug action in mice lacking brain serotonin
dc.contributor.authorPetermann, Markus
dc.date.accessioned2021-07-13T07:37:29Z
dc.date.available2021-07-13T07:37:29Z
dc.date.issued2021-07-13none
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/23728
dc.description.abstractSerotonin gilt als Hauptangriffsstelle gängiger Antidepressiva bei schweren Depressionen, wie bspw. selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), und -Enhancer (SSRE). Es bleibt offen, ob SSRI / E ausschließlich über die Manipulation des Serotoninspiegels wirken, oder ob alternative Signalwege daran beteiligt sind. Ansatzpunkte hierfür sind beispielsweise die neurotrophen Signalwege (spez. Brain derived neurotophic factor, BDNF) oder die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren- (HPA) – Signalwege des Stressachsensystems. Ebenfalls wurde in Nagetiermodellen beobachtet, dass mit der Dysregulation des zentralen Serotoninsystems bei schweren Depressionen, ein Rückgang der Neurogenese im Gyrus dentatus des Hippocampus einhergeht. Ziel dieser Arbeit war, das Zusammenspiel von Serotonin, BDNF, adulter Neurogenese und der Stressachse zu untersuchen. Zentrum der Studien ist ein Mausmodell, mit einer genetischen Depletion des zentralen Serotonin-synthetisierenden Enzyms Tryptophanhydroxylase 2 (sog. Tph2-/- Mäuse). Es wurden die physiologische Reaktionen auf die Behandlung mit gängigen Antidepressiva abhängig von der Abwesenheit von Serotonin untersucht, um mögliche alternative Signalwege aufzeigen zu können. Die bekannte Zunahme der Neurogenese nach SSRI/SSRE-Behandlung wurde in Wildtyptieren beobachtet, während die Therapie in Tph2-/- Mäusen keine direkte kausale Wirkung zeigte. Im Gegensatz dazu waren die BDNF-Spiegel in depressionsrelevanten Hirnregionen in Tph2-/- Mäusen nach SSRI, signifikant verringert. Auch zeigen die Studien eine neurobiologische Relevanz von Serotonin im ZNS, bei den antidepressiven Mechanismen einer Elektrokonvulsiven Krampftherapie. Ebenfalls deuten erhöhte Neurogeneseraten bei lebenslanger Abwesenheit von Serotonin im ZNS, Therapiemethoden-unabhängig, möglicherweise auf eine modulierte Stressreaktion hin. Untersuchungen der Parameter des HPA-Stressachsensystems, wiesen auf einen grundlegend veränderten Stresshormonspiegel in Tph2-/- Mäusen hin.ger
dc.description.abstractSerotonin, the "molecule of happiness" is an important target for antidepressants. The mainly prescribed drugs in major depression are selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI); but recently, SSR-enhancer (SSRE) have also attracted clinical attention. However, only a quarter of patients responds to treatment. It needs to be determined, whether SSRI/E act solely via manipulating serotonin levels or whether other pathways are involved, e.g. neurotrophic signaling (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) or the hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA)-axis. Furthermore, in major depression, dysregulation of central serotonin signaling is accompanied with a decline in hippocampal neurogenesis, as has been observed in rodent models. At the center of this thesis is a mouse model deficient in the central serotonin-synthesizing enzyme, tryptophan hydroxylase 2 (Tph2-/- mice). I have investigated physiological responses to antidepressant treatment in the absence of brain serotonin, and the possible role of alternative pathways. I observed the typical increase in neurogenesis upon SSRI treatment in WT mice, while it had no effect in Tph2-/- mice. In contrast, BDNF levels were significantly decreased in Tph2-/- mice after treatment with no effect in WT control mice. Furthermore, my results show a critical role of brain serotonin in the neurobiological effects of electroconvulsive seizure. Surprisingly, in animals lacking central serotonin, increased neurogenesis was observed independently of the treatment. The gathered data indicated an altered stress response; therefore, parameters of the HPA-axis have been studied, indicating a downregulated HPA system in Tph2-/-animals in baseline state, but showed no difference in treatment or feedback control. This thesis gives insight into the mechanisms of antidepressant action and reveals ideas for novel pathways involved in the process that could be used as targets in therapeutic approaches and further research in major depression.eng
dc.language.isoengnone
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin
dc.rights(CC BY-NC-ND 4.0) Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Internationalger
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subjectDepressionger
dc.subjectSSRIger
dc.subjectSSREger
dc.subjectCitalopramger
dc.subjectTianeptinger
dc.subjectElektrokonvulsionstherapieger
dc.subjectEKTger
dc.subjectECSger
dc.subjectNeurogeneseger
dc.subjectBDNFger
dc.subjectHypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achseger
dc.subjectHPA-Achseger
dc.subjectAntidepressivager
dc.subjectSerotoninger
dc.subjectTPH2ger
dc.subjectDepressioneng
dc.subjectSSRIeng
dc.subjectSSREeng
dc.subjectCitaloprameng
dc.subjectTianeptineeng
dc.subjectElectro convulsive therapyeng
dc.subjectECTeng
dc.subjectECSeng
dc.subjectNeurogenesiseng
dc.subjectBDNFeng
dc.subjectHypothalamic–pituitary–adrenal axiseng
dc.subjectHPA-axiseng
dc.subjectAntidepressiveseng
dc.subjectSerotonineng
dc.subjectTPH2eng
dc.subject.ddc570 Biologienone
dc.subject.ddc571 Physiologie und verwandte Themennone
dc.subject.ddc573 Einzelne physiologische Systeme bei Tieren, regionäre Histologie und Physiologie bei Tierennone
dc.subject.ddc615 Pharmakologie und Therapeutiknone
dc.titleIdentifying the mechanisms of antidepressant drug action in mice lacking brain serotoninnone
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-110-18452/23728-4
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/23035
dc.date.accepted2021-01-08
dc.contributor.refereeBader, Michael
dc.contributor.refereeKrahe, Rüdiger
dc.contributor.refereeKronenberg, Golo
dc.subject.rvkVS 7107
dc.subject.rvkYH 6212
dc.subject.rvkYH 6213
dc.subject.rvkYH 6215
dc.subject.rvkWD 5832
local.edoc.pages170none
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionLebenswissenschaftliche Fakultätnone

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