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2021-10-19Dissertation DOI: 10.18452/23254
Experimental and theoretical analysis of X-chromosome inactivation as a paradigm for epigenetic memory and molecular decision-making
dc.contributor.authorMutzel, Verena
dc.date.accessioned2021-10-19T12:43:00Z
dc.date.available2021-10-19T12:43:00Z
dc.date.issued2021-10-19none
dc.identifier.urihttp://edoc.hu-berlin.de/18452/24237
dc.description.abstractX-Chromosom-Inaktivierung (XCI) ist der Mechanismus, den Säuger zur Dosiskompensierung zwischen weiblichen und männlichen Zellen verwenden. XCI wird ausgelöst durch die monoallelische Hochregulation der langen nicht-kodierenden RNA Xist von einem der zwei X-Chromosomen in weiblichen Zellen. Die Xist RNA vermittelt dann das Ausschalten der Gene auf diesem X-Chromosom. Das wirft einige interessante Fragen auf: Wie zählen Zellen ihre X-Chromosomen und stellen sicher, dass genau eines aktiv bleibt? Wie entscheiden sie, welches X-Chromosom aktiv bleibt und welches ausgeschaltet wird? Und wie erinnern sie sich an diese Entscheidung und behalten sie stabil bei durch alle weiteren Zellteilungen? Mithilfe eines stochastischen Modells zeigen wir, dass diese XCI Regulation prinzipiell durch nur zwei Regulatoren erklärt werden kann: Ein global (in trans) agierender XCI Aktivator und ein lokal (in cis) agierender XCI Repressor. Dieses Netzwerk aus nur zwei Regulatoren kann die Xist Expressionsmuster in verschiedenen Säugerspezies reproduzieren, von der Maus bis zum Mensch. Es sagt außerdem voraus, dass Zellen in der Lage sind, biallelische zu monoallelischer Xist Expression zu korrigieren, eine Vorhersage, für die wir tatsächlich experimentelle Belege finden. Mit einem mechanistischen Modell zeigen wir, dass das cis-Gedächtnis über den Xist Expressionszustand durch Antisense-Transkription zustande kommen könnte. Auf dieser Hypothese aufbauend untersucht der zweite Teil der Arbeit das Potential von Antisense-Transkription, ein lokales Gedächtnis über den Expressionszustand eines Gens zu generieren, genauer. Diese Analyse sagt vorher, dass Antisense-Repression den Expressionszustand eines Lokus tatsächlich für einige Tage stabil erhalten kann.ger
dc.description.abstractX-chromosome inactivation (XCI) is the mechanism for dosage compensation between the sexes in mammals. It is initiated through monoallelic upregulation of the long non-coding RNA Xist from one X chromosome, which mediates almost complete transcriptional silencing of this X chromosome. XCI regulation raises intriguing and thus far unanswered questions: How do cells count their X chromosomes and ensure that exactly one stays active? How do they make a mutually exclusive choice for one inactive X chromosome, and how do they then stably maintain this choice throughout subsequent cell divisions? Using stochastic modeling, we show that XCI onset only requires two regulators: A trans-acting Xist activator that ensures female specificity and a cis-acting Xist repressor that allows stable maintenance of alternative Xist expression states. This two-regulator network can recapitulate Xist expression patterns across different species and makes a novel prediction that is validated experimentally: Cells are able to revert biallelic Xist expression to monoallelic expression. With a mechanistic stochastic model we show that Xist's antisense transcript Tsix might be the cis-acting Xist repressor, uncovering the molecular mechanism behind the stabilization of the alternative Xist expression states. Building upon Tsix' possible functional role in stabilizing alternative Xist expression states on the active and inactive X chromosome, the second part of this thesis investigates the potential of antisense transcription to maintain a transient transcriptional memory. We find that mutual repression between a pair of antisense genes can allow the locus to remember the transcription state it has acquired due to a past signal for several days.eng
dc.language.isoengnone
dc.publisherHumboldt-Universität zu Berlin
dc.relation.haspart10.1038/s41594-019-0214-1
dc.relation.haspart10.1002/bies.201900163
dc.rights(CC BY 4.0) Attribution 4.0 Internationalger
dc.rights.urihttps://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
dc.subjectEpigenetisches Gedächtnisger
dc.subjectGenregulatorische Netzwerkeger
dc.subjectAntisense-Transkriptionger
dc.subjectMathematische Modellierungger
dc.subjectMonoallelische Expressionger
dc.subjectFeedbackger
dc.subjectToggle Switchger
dc.subjectX-Chromosom-Inaktivierungger
dc.subjectBistabilitätger
dc.subjectepigenetic memoryeng
dc.subjectgene regulatory networkseng
dc.subjecttoggle switcheng
dc.subjectantisense transcriptioneng
dc.subjectmathematical modelingeng
dc.subjectfeedback loopseng
dc.subjectmonoallelic expressioneng
dc.subjectX-chromosome inactivationeng
dc.subjectbistabilityeng
dc.subject.ddc570 Biologienone
dc.titleExperimental and theoretical analysis of X-chromosome inactivation as a paradigm for epigenetic memory and molecular decision-makingnone
dc.typedoctoralThesis
dc.identifier.urnurn:nbn:de:kobv:11-110-18452/24237-1
dc.identifier.doihttp://dx.doi.org/10.18452/23254
dc.date.accepted2021-06-03
dc.contributor.refereeSchulz, Edda
dc.contributor.refereeHerzel, Hans-Peter
dc.contributor.refereeGiorgetti, Luca
dc.subject.rvkWG 3540
dc.subject.rvkWG 1940
local.edoc.pages191none
local.edoc.type-nameDissertation
local.edoc.institutionLebenswissenschaftliche Fakultätnone

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