Deriving a mathematical framework for data-driven analyses of immune cell dynamics

Abstract

Zelluläre Entscheidungen, wie z. B. die Differenzierung von T-Helferzellen (Th-Zellen) in spezialisierte Effektorlinien, haben großen Einfluss auf die Spezifität von Immunreaktionen. Solche Reaktionen sind das Ergebnis eines komplexen Zusammenspiels einzelner Zellen, die über kleine Signalmoleküle, so genannte Zytokine, kommunizieren. Die hohe Anzahl der Komponenten, sowie deren komplizierte und oft nichtlineare Interaktionen erschweren dabei die Vorhersage, wie bestimmte zelluläre Reaktionen erzeugt werden. Aus diesem Grund sind die globalen Auswirkungen der gezielten Beeinflussung einzelner Zellen oder spezifischer Signalwege nur unzureichend verstanden. So wirken beispielsweise etablierte Behandlungen von Autoimmunkrankheiten oft nur bei einem Teil der Patienten. Durch Einzelzellmethoden wie Live-Cell-Imaging, Massenzytometrie und Einzelzellsequenzierung, können Immunzellen heutzutage quantitativ auf mehreren Ebenen charakterisiert werden. Diese Ansammlung quantitativer Daten erlaubt die Formulierung datengetriebener Modelle zur Vorhersage von zellulären Entscheidungen, allerdings fehlen in vielen Fällen Methoden, um die verschiedenen Daten auf geeignete Weise zu integrieren und zu annotieren. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit quantitativen Modellformulierungen für die Entscheidungsfindung von Zellen im Immunsystem mit dem Schwerpunkt auf Lymphozytenproliferation, -differenzierung und -tod.

Cellular decisions, such as the differentiation of T helper (Th) cells into specialized effector lineages, largely impact the direction of immune responses. Such population-level responses are the result of a complex interplay of individual cells which communicate via small signaling molecules called cytokines. The system's complexity, stemming not only from the number of components but also from their intricate and oftentimes non-linear interactions, makes it difficult to develop intuition for how cellular responses are actually generated. Not surprisingly, the global effects of targeting individual cells or specific signaling pathways through perturbations are poorly understood. For instance, common treatments of autoimmune diseases often work for some patients, but not for others. Recently developed methods such as live-cell imaging, mass cytometry and single-cell sequencing now enable quantitative characterization of individual immune cells. This accumulating wealth of quantitative data has laid the basis to derive predictive, data-driven models of immune cell behavior, but in many cases, methods to integrate and annotate the data in a way suitable for model formulation are missing. In this thesis, quantitative workflows and methods are introduced that allow to formulate data-driven models of immune cell decision-making with a particular focus on lymphocyte proliferation, differentiation and death.