From Calcium signaling to Adipose tissue: Deciphering novel therapeutic targets for inflammatory bowel disease

Abstract

Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC) zählen zur Gruppe der chronischen Darmerkrankungen (CED). Im Gegensatz zu CU lässt sich bei MC eine transmurale Entzündung und eine Ummantelung des entzündeten Dünndarms mit mesenterialen Fettgewebe, dem sogenannten “creeping fat”, feststellen. In dieser Arbeit wurden zwei verschiedene Mechanismen der Immunregulation in der Pathogenese von CED untersucht: 1) Der SOCE-Signalweg (store-operated Ca2+ entry) stellt eine wichtige Signalkaskade dar, die die Aktivierung von T-Zellen steuert. Wir haben die Auswirkung einer pharmakologischen Blockade von SOCE auf die Funktion von Immunzellen untersucht, die aus der intestinalen Mukosa therapierefraktärer CED-Patienten isoliert wurden. Anschließend konnten wir die Sicherheit einer systemischen Verabreichung von SOCE-Inhibitoren in vivo im einem murinen IBD-Modell bestätigen und zeigen, dass die Blockade von SOCE eine therapeutische Option für die Behandlung von CED darstellen könnte. 2) Darüber hinaus untersuchten wir, ob das Fehlen von Fettgewebe eine entzündungsfördernde oder -hemmende Rolle bei der Entstehung von CED spielt. Daher wurde die Zusammensetzung des mukosalen Immunsystems sowie die Funktion der intestinalen Epithelbarriere in einem Mausmodell mit Adipozytenatrophie sowohl im steady-state als auch nach induzierter Kolitis verglichen. Wir konnten zeigen, dass eine Fettgewebsatrophie vor dem Ausbruch einer Kolitis schützt, und führte zu einer erhöhten Resistenz der intestinalen Barriere. Schließlich verglichen wir die Merkmale des lipoatrophischen Mausmodells mit denen eines seltenen Patienten mit erworbener Lipodystrophie und MC und kamen zu dem Schluss, dass die chirurgische Resektion von mesenterialen Fettgewebes für Patienten mit einem MC, bei denen eine intestinale Resektionen durchgeführt wird, sinnvoll sein könnte.

Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of chronic intestinal autoimmune disorders, including ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD). In contrast to UC, CD is characterized by transmural inflammation and mesenteric adipose tissue wrapping the inflamed small intestine, known as "creeping fat." Despite all currently available drug therapies, treating IBD remains a major challenge, underlying the necessity of identifying new therapeutic targets. In this work, two different mechanisms of immune regulation in the pathogenesis of IBD were investigated: First, because the store-operated Ca2+ entry (SOCE) signaling pathway is a crucial Ca2+ signaling cascade for T cell activation, we investigated the effect of pharmacological SOCE-blockade on intestinal immune cells isolated from therapy refractory IBD patients. Subsequently, we confirmed the efficacy and safety of systemic administration of SOCE inhibitors in vivo in an IBD murine model, demonstrating that the blockade of SOCE may represent a therapeutic option for treating IBD. Second, we investigated whether adipose tissue plays a pro- or anti-inflammatory role in the development of IBD. Therefore, we characterized the mucosal immune system and intestinal epithelial barrier in a murine model affected by adipocyte atrophy both at steady-state and after induction of colitis. We demonstrated that lipodystrophy protected against the onset of colitis and increased intestinal barrier resistance. Finally, we compared the lipoatrophic mouse model with a rare patient with acquired generalized lipodystrophy and CD, concluding that adipokines might play a pro-inflammatory role in IBD. Therefore, we suggest that surgical resection of mesenteric adipose tissue in CD patients might be a beneficial intervention in patients undergoing bowel resection.