A mathematical model of ion homeostasis in the malaria parasite, Plasmodium falciparum

Abstract

Jedes Jahr infizieren sich mehr als 200 Millionen Menschen mit Malaria. Eine halbe Millionen von ihnen verstirbt. Die Mehrzahl der Krankheits- und Todesfälle wird durch den Parasiten Plasmodium falciparum verursacht, einen von sechs Stämmen von Malariaparasiten, der Menschen infizieren kann. Der P. falciparum-Parasit hat in unterschiedlichem Maße Resistenzen gegen die meisten derzeit verwendeten Malariamittel entwickelt, und es besteht ein ständiger Bedarf an der Entwicklung neuer Malariamedikamente. Zwei Wirkstoffe, die sich derzeit in der klinischen Erprobung gegen Malaria befinden, zielen auf ’Ionenpumpen’ in der Oberflächenmembran des Malariaparasiten ab. Die Ionenregulation im Parasiten P. falciparum war in den letzten Jahrzehnten Gegenstand umfangreicher Forschung, welche zu einem allgemeinen Verständnis darüber geführt, wie der Parasit seine interne Ionenhaushalt reguliert. Es wurde jedoch noch nicht versucht, diese Erkenntnisse in ein quantitatives Modell zu integrieren. In dieser Arbeit habe ich ein mathematisches Modell für die Ionenhomöostase im asexuellen, intra-erythrozytären Stadium des Parasiten P. falciparum entwickelt. Das Modell bietet neue Einblicke in bisher unerklärte, experimentelle Beobachtungen und sagt die Wechselwirkungen von Ionentransport-Inhibitoren voraus. Das neu entwickelte Modell der Ionenregulation im Parasiten wurde in ein bereits bestehendes mathematisches Modell der Ionenregulation im Wirtserythrozyten integriert, um ein vorläufiges "kombiniertes Modell" des parasiteninfizierten Erythrozyten als Ganzes zu erstellen. Die Ergebnisse dieses kombinierten Modells wurden mit den Ergebnissen einer begrenzten Anzahl von Experimenten verglichen, die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführt wurden. In diesen Experimenten wurde die Veränderung der infizierten Erythrozyten nach verschiedenen osmotischen Störungen gemessen. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführte mathematische Modellierung trägt zum Verständnis der gegenseitigen Abhängigkeiten bei, die bei der Ionenregulierung des Malariaparasiten eine Rolle spielen, und bietet einen Rahmen für das Verständnis der Auswirkungen von "Ionentransport-hemmenden" Malariamitteln.

Malaria is currently responsible for more than 200 million estimated cases and half a million deaths annually, with the majority of cases and deaths attributable to Plasmodium falciparum, one of six strains of malaria parasite able to infect humans. The P. falciparum parasite has developed varying degrees of resistance against most, if not all, of the antimalarial drugs currently available and there is an ongoing need to develop new antimalarial agents. Two compounds, which are currently in clinical trials against malaria target an ’ion pump’ on the surface membrane of the malaria parasite. Ion regulation in the P. falciparum parasite has been the subject of extensive studies over recent decades. This research has led to a general understanding of how the parasite regulates its internal ionic composition. However, there has not yet been any attempt to integrate these findings into a quantitative model. In the work presented in this thesis, I have developed a mathematical model for ion homeostasis in the asexual intra-erythrocytic blood-stage of the P. falciparum parasite. The model provides new insights into formerly unexplained in vitro observations and predicts interactions of ion transport inhibitors. The newly formulated model of ion regulation in the parasite was integrated with a pre-existing mathematical model for ion regulation in the host erythrocyte to generate a preliminary ’combined model’ of the parasite-infected erythrocyte as a whole. Outputs from this combined model were compared to the results from a limited number of experiments conducted in the course of this thesis. These experiments entailed measuring the change of infected erythrocytes following different osmotic perturbations. The mathematical modelling conducted in the course of this work adds to the understanding of the interdependencies involved in malaria parasite ion regulation and provides a framework to help understand the effects of ’ion-transport-inhibiting’ antimalarial agents.