Therapieoptimierungsverfahren bei Patienten mit rezidivierten oder progredienten Keimzelltumoren

Abstract

Patienten mit metastasierten Keimzelltumoren, die einen Progress oder ein Rezidiv ihrer Erkrankung nach einer cisplatinhaltigen Vortherapie erleiden, haben eine schlechte Prognose. Unter Verwendung einer erneuten konventionellen Chemotherapie können maximal 15-30% dieser Patienten geheilt werden, so dass die Mehrzahl der Patienten an ihrer Erkrankung verstirbt. Aus diesem Grund ist die Optimierung der therapeutischen Möglichkeiten ein wesentliches Ziel. Unsere Daten zeigen, dass die Hochdosischemotherapie (HDCT) eine wesentliche therapeutische Verbesserung darstellt und mittels dieser Therapie mit einem ereignisfreien Überleben von 30-60% zu rechnen ist. Eine "matched-pair" Analyse konnte im Hinblick auf das ereignisefreie und das Gesamtüberleben einen Vorteil von mehr als 10% zu Gunsten der HDCT feststellen. Darüber hinaus hat die zunehmende Erfahrung und die Verwendung von peripheren Blutstammzellen und hämatopoetischen Wachstumsfaktoren, den Einsatz der HDCT deutlich sicherer gemacht. Aus den genannten Gründen sollte alle Patienten mit Rezidiv oder Progress eines Keimzelltumors der HDCT zugeführt werden. Die operative Entfernung von residuellen Tumormanifestationen (RTR) nach primärere Chemotherapie ist heute Standard bei Patienten mit metastasierten Keimzelltumoren. Zwar findet sich in der histologischen Aufarbeitung bei den meisten Patienten ausschließlich nekrotisches Gewebe, doch werden bei einem Teil der Patienten auch Anteile von reifem Teratom und vitalen differenzierten und undifferenzierten Karzinomen gefunden. Während die Resektion von Nekrose keinen therapeutischen Benefit für den Patienten darstellt, ist die komplette Entfernung von reifem Teratom oder Zellen eines Karzinoms für die Prognose entscheidend. In Bezug auf die HDCT konnten bisher keine vergleichbaren Daten erhoben werden. Zur Evaluierung des Stellenwertes der RTR nach HDCT analysierten wir unser eigenes Patientenkollektiv und fanden, dass vergleichbar zur Primärtherapie alle Patienten nach Salvage-HDCT, die eine partielle markernegative oder markerpositive Remission erreicht haben, einer RTR zugeführt werden sollten. Bis auf intrazerebrale Reste sollten alle residuellen Tumormanifestationen komplett reseziert werden. Neben der Optimierung der therapeutischen Möglichkeiten ist auch die Minimierung der chemotherapieassoziierten Toxizitäten ein wesentlicher Bestandteil meiner wissenschaftlichen Arbeit. Aus diesem Grund evaluierten wir die Wirksamkeit der Substanz Amifostin im Hinblick auf die Verringerung von Toxizitäten, die Wirkung auf die Mobilisierung von peripheren Blutstammzellen und den Einfluß auf die Rekonstitution des Immunstatus bei Patienten mit rezidivierten oder progredienten Keimzelltumoren, die mittels einer konventionellen Chemotherapie und anschließender HDCT behandelt wurden. Der Einsatz von Amifostin erbrachte in diesem Zusammenhang und in diesem Patientenkollektiv keinen therapeutischen oder prophylaktischen Nutzen, so dass dessen Verwendung bei Patienten mit Keimzelltumoren nicht generell empfohlen werden kann.

Overall, patients with relapsed or progressive germ cell tumors (GCT) after cisplatin-based chemotherapy have a low chance of cure. Using conventional-dose chemotherapy as salvage treatment only 15-30% of the patients will become long-term survivors. It is well known that the majority of these patients will ultimately die of their disease. Therefore, improvment of standard treatment is clearly desirable. Our data has been established high-dose chemotherapy (HDCT) as an effective salvage modality with an event-free survival of 30-60%. A matched-pair analysis showed an advantage for HDCT compared with conventional-dose chemotherapy with improvement in event-free and overall survival of more than 10%. Furthermore, due to increasing clinical experience in the management of side-effects, the use of peripheral blood progenitor cells, and the availability of hematopoietic growth factors, HDCT has become relatively safe. In GCT patients with relapsed or rogressive disease HDCT has been demonstrated as a feasible and safe treatment concept which will be curative for a substantial proportion of these patients. Therefore, HDCT should be administered in patients with first relapse and unfavorable prognostic factors and as second or subsequent salvage treatment. Surgical resection of residual tumors (RTR) after first-line chemotherapy is recommended in patients with metastatic GCT. Necrosis will be the only histological finding in the majority of these patients. However, in others mature teratoma, viable cancer consisting of residual GCT, non germ-cell tumors, undifferentiated cancer or a combination of these histologies may be found. Whereas the resection of necrosis offers no therapeutic benefit, resection of mature teratoma or viable cancer adds to long-term event-free and overall survival in these patients. However, limited data exist on the results of surgery and the respective histologies in patients after first or subsequent salvage treatment with HDCT. To assess the contribution of RTR in this setting, we retrospectively analyzed a cohort of patients who had been treated with HDCT for relapsed or refractory GCT. Our data show that RTR contributes to the overall treatment outcome and should be offered to all patients with a partial remission after HDCT. Complete resections of all residual tumors outside the CNS should be attempted. Furthermore, we assessed the efficacy of amifostine for protection from chemotherapy-induced toxicities, for peripheral blood progenitor cell mobilization and for immune-reconstitution in patients treated with conventional-dose paclitaxel, ifosfamide, cisplatin (TIP) and high-dose carboplatin, etoposide and thiotepa (CET) followed by PBPC rescue. In conclusion, amifostine additional to conventional-dose chemotherapy or HDCT showed no unequivocal advantage in protection from treatment-related toxicities and had no effect neither on PBPC mobilization nor on immune-reconstitution.